セラミド代謝異常によるニーマン・ピック病C型の病態発症機構の解明と創薬への応用

阐明神经酰胺代谢异常引起的C型尼曼匹克病的病理机制及其在药物发现中的应用

• 批准号: 21H02631
• 负责人: 中村 浩之
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02631/
• 关键词: ニーマン・ピック病C型; セラミド代謝酵素; セラミド代謝

ニーマン・ピック病C型 (NPC) は中枢神経系障害および肝機能障害を主徴とする遺伝病であり、国の難病に指定されている。NPCの発症率は12万人に1人であり、多くの患者が幼少期に発症し、10歳前後で亡くなられる。NPCは細胞内コレステロール輸送を担う蛋白質 (NPC1またはNPC2) の欠損が原因で、細胞内にコレステ ロール及びスフィンゴ糖脂質が蓄積する。NPCの唯一の治療薬ミグルスタットはスフィンゴ糖脂質合成酵素の阻害薬であり、脳内のスフィンゴ糖脂質レベルを減少させ、神経脱落を抑制する。しかしながら、治療効果は限定的であり、より有効な治療戦略の開発が望まれている。本研究ではこれまでに、セラミド代謝酵素の阻害がNPCの治療につながることをNPC細胞やNPCマウスを用いた解析により見出している。そのため、本研究ではセラミド代謝酵素とNPC発症との関連性を解析し、NPCの病態発症機構を解明すること、また、セラミド代謝酵素を阻害する化合物の開発を試み、NPC治療薬を創出することを目指して研究を行っている。本年度は下記の研究成果を得た。・本研究ではこれまで、NPCにおける中枢神経系障害やグリア細胞活性化に対するセラミド代謝酵素の関与をマウスレベルで行ってきた。今年度は、グリア細胞（ミクログリアおよびアストロサイト）の培養細胞において、セラミド代謝酵素がグリア細胞の活性化に関与することを明らかにした。・NPCマウスのセラミド代謝酵素を阻害すると、肝機能障害が抑制されることが明らかになった。・セラミド代謝酵素を阻害する新規化合物を得ることに成功した。

The main characteristics of central nervous system impairment and liver function impairment are as follows: The incidence rate of NPC is 1 in 120,000, and many patients are diagnosed in childhood and died around 10 years old. NPCs are responsible for intracellular protein transport (NPC1 and NPC2), intracellular protein transport, and accumulation of lipids and sugars. The only treatment for NPC is the inhibition of glycolipid synthase, the reduction of glycolipid synthase and the inhibition of neurolysis. The treatment effect is limited, and the treatment strategy is expected to develop. In this study, the inhibition of metabolic enzymes and the treatment of NPC cells were analyzed. This study aims to elucidate the relationship between metabolic enzymes and NPC pathogenesis, explore the mechanism of NPC pathogenesis, explore the development of compounds that inhibit metabolic enzymes, and develop therapeutic agents for NPC. This year's research results were recorded. The present study is aimed at exploring the relationship between the central nervous system dysfunction and cellular activation of NPC and its metabolic enzymes. This year, we will discuss the relationship between the activity of metabolic enzymes in cultured cells and the development of cell culture. NPC's metabolic enzymes are blocked, liver function is inhibited, and the liver function is inhibited. The new compounds that inhibit metabolic enzymes have been successfully developed.

项目成果

Amyloid Beta-Peptide 25–35 (Aβ_25–35) Induces Cytotoxicity <i>via</i> Multiple Mechanisms: Roles of the Inhibition of Glucosylceramide Synthase by Aβ_25–35 and Its Protection by D609

淀粉样β-肽 25–35 (Aβ_25–35) <i>通过</i>多种机制诱导细胞毒性：Aβ<sub>25–35 抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的作用</i> i> sub> 及其 D609 的保护

• DOI: 10.1248/bpb.b21-00204
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Tang Z;Motoyoshi K;Honda T;Nakamura H;Murayama T
• 通讯作者: Murayama T

GCS阻害剤による抗線維化機構の解明

阐明 GCS 抑制剂的抗纤维化机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 池田哲;落石遥;吉田真奈;矢崎亮;大嶋孝志;久留宮慧臣，周元，山﨑綾子，本田拓也，中村浩之
• 通讯作者: 久留宮慧臣，周元，山﨑綾子，本田拓也，中村浩之

The Lipid 2021年10月号（Vol.32 No.2）

《Lipid》2021 年 10 月号（第 32 卷第 2 期）

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomoda Fumihiro;Nitta Atsumi;Sugimori Hiroko;Koike Tsutomu;Kinugawa Koichiro;中村浩之
• 通讯作者: 中村浩之

Effects of ceramide kinase knockout on lipopolysaccharide-treated sepsis-model mice: Changes in serum cytokine/chemokine levels and increased lethality

神经酰胺激酶敲除对脂多糖治疗的脓毒症模型小鼠的影响：血清细胞因子/趋化因子水平的变化和致死率的增加

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.05.006
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Pharmacol Sci
• 影响因子: 3.5
• 作者: Tanaka A;Honda T;Yasue M;Yamazaki R;Hatakeyama H;Hisaka A;Mashimo M;Kohama T;Nakamura H;Murayama T
• 通讯作者: Murayama T

ニーマン・ピック病C型におけるセラミドキナーゼの関与と治療標的としての検討

神经酰胺激酶参与 C 型尼曼-皮克病并考虑作为治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 田内 理紗子;本田 拓也;内海 直也;橋本 直宏;中村 浩之
• 通讯作者: 中村 浩之