Development of 3D skeleton compound library targeting protein-protein interaction

开发针对蛋白质-蛋白质相互作用的3D骨架化合物库

基本信息

  • 批准号:
    22K19104
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.08万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-06-30 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

多くのタンパク質間相互作用(PPI)界面を形成する部分立体構造に着眼し、そのヘリックスを模倣する籠型3D骨格低分子の創出する。SARS-Cov-2ウイルスの感染に重要なスパイクタンパク質表面のRBDとヒト細胞表面のACE2受容体のPPIに着目し、これを阻害する低分子を見出すことが本研究の目的である。2022年度は、最近報告された、SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質表面の RBD に結合するヘリックスペプチド断片情報をもとに、RBDと相互作用 していると考えられるアミノ酸残基をアラニン置換したペプチドを合成し、ACE2受容体のα-ヘリックスペプチドの「Hotspot」を検出した。そして、このHotspotのアミノ酸残基から離れたアミノ酸残基に、蛍光色素の導入を検討した。4種類の蛍光色素導入ペプチドを合成し、二次構造変化を、円偏光二色性(CD)測定することにより検証した。次に、Delta変異株(B.1.617.2)と Omicron変異株(BA.5)のRBDを用いて、RBD滴定アッセイを実施した。Delta変異株およびOmicron変異株のEC50はそれぞれ5.2 nMおよび2.2 nMであり、Wuhan-H-1株のRBDと同様に、相互作用することが示唆された。このアッセイ系を用いて、天然物glycyrrhizinがSARS-Cov-2ウイルスの感染に重要なスパイクタンパク質表面のRBDとヒト細胞表面のACE2受容体のPPIを阻害することを初めて実証した。同時に、PPIを標的とした3次元骨格分子骨格の構築を検討し、複雑な三次元足場に基づくペプチドミメティクス設計のための分子発生器、「DeepCubist」をドイツ・ボン大学のBajorath教授と共同開発した。
More く の タ ン パ ク qualitative interaction (PPI) form を interface between す る part three-dimensional structure に eyes し, そ の ヘ リ ッ ク ス を imitate す る cage 3 d bone low molecular の hit す る. SARS - Cov - 2 ウ イ ル ス の infection に important な ス パ イ ク タ ン パ ク mass surface の RBD と ヒ ト cell surface の ACE2 by let body の PPI に mesh し, こ れ を resistance against す る out low molecular を す こ と が の purpose this study で あ る. 2022 annual は, recently reported さ れ た, SARS - CoV - 2 の ス パ イ ク タ ン パ ク mass surface の RBD に combining す る ヘ リ ッ ク ス ペ プ チ ド fragment intelligence を も と に, RBD と interactions し て い る と exam え ら れ る ア ミ ノ acid residues を ア ラ ニ ン replacement し た ペ プ チ ド を synthetic し, ACE2 let body の alpha ヘ リ ッ ク ス ペ プ チ ド の "Hotspot" を 検 out し た. そ し て, こ の Hotspot の ア ミ ノ acid residues か ら from れ た ア ミ ノ acid residues に, 蛍 photopigment の import を beg し 検 た. 4 kinds の 蛍 photopigment import ペ プ チ ド し を synthesis, secondary structure - を, has drifted back towards ¥ polarized light dichroism (CD) す る こ と に よ り 検 card し た. に, Delta - different strains (b. 1.617.2) と Omicron - different strains (BA. 5) の RBD を with い て, RBD titration ア ッ セ イ を be applied し た. Delta - different strains お よ び Omicron - different strains の EC50 は そ れ ぞ れ 5.2 nM お よ び 2.2 nM で あ り, Wuhan - H - 1 strain の RBD と with others に, interaction す る こ と が in stopping さ れ た. を こ の ア ッ セ イ department with い て, natural glycyrrhizin が SARS - Cov - 2 ウ イ ル ス の infection に important な ス パ イ ク タ ン パ ク mass surface の RBD と ヒ ト cell surface の ACE2 by let body の PPI を resistance against す る こ と を early め て card be し た. に, PPI を mark と し た 3 dimensional bone molecular skeleton の build を beg し 検, complex 雑 な foot three dimensional field に base づ く ペ プ チ ド ミ メ テ ィ ク ス design の た め の molecular 発 raw device, "DeepCubist" を ド イ ツ · ボ の ン university professor Bajorath と common open 発 し た.

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Development of Peptidomimetics based on three dimensional scaffolds
基于三维支架的肽模拟物的开发
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kohei Umedera;Taiki Morita;Atsushi Yoshimori;Kentaro Yamada;Hiroyuki Kouji;Hiroyuki Nakamura
  • 通讯作者:
    Hiroyuki Nakamura
Asymmetric construction of densely functionalized three-dimensional aza-tetracyclic scaffolds for drug discovery
用于药物发现的密集功能化三维氮杂四环支架的不对称构建
  • DOI:
    10.1039/d2cc05700j
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.9
  • 作者:
    Umedera Kohei;Morita Taiki;Nakamura Hiroyuki
  • 通讯作者:
    Nakamura Hiroyuki
新規ジアザトリシクロウンデカン骨格を基盤とする生物活性分子の創出
基于新型二氮杂三环十一烷骨架创建生物活性分子
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    土井知哉;三浦一輝;梅寺倖平;盛田大輝;中村浩之
  • 通讯作者:
    中村浩之
ボン大学(ドイツ)
波恩大学(德国)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
ペプチド模倣分子への応用を指向した籠型骨格の構造生成器”DeepCubist”の開発
开发“DeepCubist”,一种旨在应用于拟肽分子的笼状结构生成器
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    中村 浩之;梅寺 倖平;吉森 篤史;Hengwei Chen;小路浩之;Jurgen Bajorath
  • 通讯作者:
    Jurgen Bajorath
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  • 作者:
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中村 浩之其他文献

イソキサゾールの脱芳香族化を伴う触媒的不斉環化付加反応の開発
异恶唑脱芳构化催化不对称环加成反应的进展
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤 暖;盛田 大輝;中村 浩之
  • 通讯作者:
    中村 浩之
複製能欠損ウイルス粒子とプロトポルフィリンIX脂質を利用したPDT過程のタイムラプス撮影による作用機序の検討
使用复制缺陷病毒颗粒和原卟啉 IX 脂质,通过延时摄影研究 PDT 过程的作用机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    古山 祐;稲井 瑞穂;本多 典広;間 久直;布施 新一郎;中村 浩之;金田 安史;粟津 邦男
  • 通讯作者:
    粟津 邦男
DNA修復因子PNKPの機能解析とBRCA1/2変異との合成致死における感受性の検討
DNA 修复因子 PNKP 的功能分析及其对 BRCA1/2 突变合成致死的敏感性检查
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    加瀬 直也;島田 幹男;中野 洋文;中村 浩之;松本 義久
  • 通讯作者:
    松本 義久
Electrostatic carrier density control in SrTiO3
SrTiO3 中的静电载流子密度控制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    中村 浩之
  • 通讯作者:
    中村 浩之
p62/NBR1の液-液相分離 (LLPS)を介した新たな癌細胞浸潤抑制機構
p62/NBR1液-液相分离(LLPS)介导的新的癌细胞侵袭抑制机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    中嶋 佑太;井下 泰地;塩見 慎也;北島 満里子;石川 勇人;中村 浩之;湯浅秀人,宇留島隼人,松原勤,池田一雄;関口雄斗,平田祐介,野口拓也,松沢厚
  • 通讯作者:
    関口雄斗,平田祐介,野口拓也,松沢厚

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内在性アルブミンをホウ素キャリアに利用した次世代BNCTの構築
使用内源白蛋白作为硼载体构建下一代BNCT
  • 批准号:
    23K21154
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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唾液腺上皮の異所性LAMP3発現が全身性自己免疫疾患の発症に及ぼす影響
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    23K19486
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    2023
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    $ 4.08万
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Development of Endogenous Albumin-Based Novel Boron Delivery System
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    2021
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  • 批准号:
    19K05145
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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炭素-窒素結合活性化による高度分子変換反応の開発
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  • 批准号:
    09F09240
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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  • 批准号:
    20015041
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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  • 批准号:
    08F08363
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
炭素―窒素結合の活性化に基づく触媒的分子変換法の開発
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  • 批准号:
    19020063
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
電界効果トランジスタ(FET)構造を用いた遷移金属酸化物の静電キャリア濃度制御
使用场效应晶体管 (FET) 结构控制过渡金属氧化物中的静电载流子浓度
  • 批准号:
    06J11139
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows

相似海外基金

αヘリックスまたはβシートのみの蛋白質大型単結晶の作成とそれらの光学活性の測定
仅由 α 螺旋或 β 折叠组成的大蛋白质单晶的制备及其光学活性的测量
  • 批准号:
    13874050
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
αヘリックスの形成過程に注目した蛋白質の折れ畳み機構の実験的研究
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  • 批准号:
    12740319
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    2000
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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  • 批准号:
    09780551
  • 财政年份:
    1997
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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  • 批准号:
    09780593
  • 财政年份:
    1997
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
αヘリックスを構成要素とする人工チトクローム系(電子チャネル)の設設・合成
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  • 批准号:
    08651037
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
ポリアスパルテートα-ヘリックスに特異的ならせんセンスの反転機構の解明
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  • 批准号:
    06750919
  • 财政年份:
    1994
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
生体膜中で特異的に発生する疎水性ペプチドのα-ヘリックス構造の発生機構の解明
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  • 批准号:
    63580112
  • 财政年份:
    1988
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
核の導入によるペプチド中でのα-ヘリックス構造の発生機構の実験的究明
通过引入核在肽中生成α-螺旋结构的机制的实验研究
  • 批准号:
    56580098
  • 财政年份:
    1981
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
α-ヘリックス単結晶の表面ループ部分の生成機構
α螺旋单晶表面环的形成机制
  • 批准号:
    X00210----475687
  • 财政年份:
    1979
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
高分解能電子顕微鏡像の光回折法によるα-ヘリックス鎖の変形挙動に関する研究
利用高分辨率电子显微镜图像的光学衍射研究α-螺旋链的变形行为
  • 批准号:
    X00090----155341
  • 财政年份:
    1976
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
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知道了