Development of 3D skeleton compound library targeting protein-protein interaction
开发针对蛋白质-蛋白质相互作用的3D骨架化合物库
基本信息
- 批准号:22K19104
- 负责人:
- 金额:$ 4.08万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
- 财政年份:2022
- 资助国家:日本
- 起止时间:2022-06-30 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
多くのタンパク質間相互作用(PPI)界面を形成する部分立体構造に着眼し、そのヘリックスを模倣する籠型3D骨格低分子の創出する。SARS-Cov-2ウイルスの感染に重要なスパイクタンパク質表面のRBDとヒト細胞表面のACE2受容体のPPIに着目し、これを阻害する低分子を見出すことが本研究の目的である。2022年度は、最近報告された、SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質表面の RBD に結合するヘリックスペプチド断片情報をもとに、RBDと相互作用 していると考えられるアミノ酸残基をアラニン置換したペプチドを合成し、ACE2受容体のα-ヘリックスペプチドの「Hotspot」を検出した。そして、このHotspotのアミノ酸残基から離れたアミノ酸残基に、蛍光色素の導入を検討した。4種類の蛍光色素導入ペプチドを合成し、二次構造変化を、円偏光二色性(CD)測定することにより検証した。次に、Delta変異株(B.1.617.2)と Omicron変異株(BA.5)のRBDを用いて、RBD滴定アッセイを実施した。Delta変異株およびOmicron変異株のEC50はそれぞれ5.2 nMおよび2.2 nMであり、Wuhan-H-1株のRBDと同様に、相互作用することが示唆された。このアッセイ系を用いて、天然物glycyrrhizinがSARS-Cov-2ウイルスの感染に重要なスパイクタンパク質表面のRBDとヒト細胞表面のACE2受容体のPPIを阻害することを初めて実証した。同時に、PPIを標的とした3次元骨格分子骨格の構築を検討し、複雑な三次元足場に基づくペプチドミメティクス設計のための分子発生器、「DeepCubist」をドイツ・ボン大学のBajorath教授と共同開発した。
More く の タ ン パ ク qualitative interaction (PPI) form を interface between す る part three-dimensional structure に eyes し, そ の ヘ リ ッ ク ス を imitate す る cage 3 d bone low molecular の hit す る. SARS - Cov - 2 ウ イ ル ス の infection に important な ス パ イ ク タ ン パ ク mass surface の RBD と ヒ ト cell surface の ACE2 by let body の PPI に mesh し, こ れ を resistance against す る out low molecular を す こ と が の purpose this study で あ る. 2022 annual は, recently reported さ れ た, SARS - CoV - 2 の ス パ イ ク タ ン パ ク mass surface の RBD に combining す る ヘ リ ッ ク ス ペ プ チ ド fragment intelligence を も と に, RBD と interactions し て い る と exam え ら れ る ア ミ ノ acid residues を ア ラ ニ ン replacement し た ペ プ チ ド を synthetic し, ACE2 let body の alpha ヘ リ ッ ク ス ペ プ チ ド の "Hotspot" を 検 out し た. そ し て, こ の Hotspot の ア ミ ノ acid residues か ら from れ た ア ミ ノ acid residues に, 蛍 photopigment の import を beg し 検 た. 4 kinds の 蛍 photopigment import ペ プ チ ド し を synthesis, secondary structure - を, has drifted back towards ¥ polarized light dichroism (CD) す る こ と に よ り 検 card し た. に, Delta - different strains (b. 1.617.2) と Omicron - different strains (BA. 5) の RBD を with い て, RBD titration ア ッ セ イ を be applied し た. Delta - different strains お よ び Omicron - different strains の EC50 は そ れ ぞ れ 5.2 nM お よ び 2.2 nM で あ り, Wuhan - H - 1 strain の RBD と with others に, interaction す る こ と が in stopping さ れ た. を こ の ア ッ セ イ department with い て, natural glycyrrhizin が SARS - Cov - 2 ウ イ ル ス の infection に important な ス パ イ ク タ ン パ ク mass surface の RBD と ヒ ト cell surface の ACE2 by let body の PPI を resistance against す る こ と を early め て card be し た. に, PPI を mark と し た 3 dimensional bone molecular skeleton の build を beg し 検, complex 雑 な foot three dimensional field に base づ く ペ プ チ ド ミ メ テ ィ ク ス design の た め の molecular 発 raw device, "DeepCubist" を ド イ ツ · ボ の ン university professor Bajorath と common open 発 し た.
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Development of Peptidomimetics based on three dimensional scaffolds
基于三维支架的肽模拟物的开发
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kohei Umedera;Taiki Morita;Atsushi Yoshimori;Kentaro Yamada;Hiroyuki Kouji;Hiroyuki Nakamura
- 通讯作者:Hiroyuki Nakamura
Asymmetric construction of densely functionalized three-dimensional aza-tetracyclic scaffolds for drug discovery
用于药物发现的密集功能化三维氮杂四环支架的不对称构建
- DOI:10.1039/d2cc05700j
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:4.9
- 作者:Umedera Kohei;Morita Taiki;Nakamura Hiroyuki
- 通讯作者:Nakamura Hiroyuki
新規ジアザトリシクロウンデカン骨格を基盤とする生物活性分子の創出
基于新型二氮杂三环十一烷骨架创建生物活性分子
- DOI:
- 发表时间:2023
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:土井知哉;三浦一輝;梅寺倖平;盛田大輝;中村浩之
- 通讯作者:中村浩之
ペプチド模倣分子への応用を指向した籠型骨格の構造生成器”DeepCubist”の開発
开发“DeepCubist”,一种旨在应用于拟肽分子的笼状结构生成器
- DOI:
- 发表时间:2023
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:中村 浩之;梅寺 倖平;吉森 篤史;Hengwei Chen;小路浩之;Jurgen Bajorath
- 通讯作者:Jurgen Bajorath
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- 影响因子:0
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関口雄斗,平田祐介,野口拓也,松沢厚
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- 资助金额:
$ 4.08万 - 项目类别:
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