权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Development of 3D skeleton compound library targeting protein-protein interaction

开发针对蛋白质-蛋白质相互作用的3D骨架化合物库

基本信息

批准号：
22K19104
负责人：
中村浩之
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

多くのタンパク質間相互作用(PPI)界面を形成する部分立体構造に着眼し、そのヘリックスを模倣する籠型3D骨格低分子の創出する。SARS-Cov-2ウイルスの感染に重要なスパイクタンパク質表面のRBDとヒト細胞表面のACE2受容体のPPIに着目し、これを阻害する低分子を見出すことが本研究の目的である。2022年度は、最近報告された、SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質表面の RBD に結合するヘリックスペプチド断片情報をもとに、RBDと相互作用していると考えられるアミノ酸残基をアラニン置換したペプチドを合成し、ACE2受容体のα-ヘリックスペプチドの「Hotspot」を検出した。そして、このHotspotのアミノ酸残基から離れたアミノ酸残基に、蛍光色素の導入を検討した。４種類の蛍光色素導入ペプチドを合成し、二次構造変化を、円偏光二色性（CD）測定することにより検証した。次に、Delta変異株(B.1.617.2)と Omicron変異株(BA.5)のRBDを用いて、RBD滴定アッセイを実施した。Delta変異株およびOmicron変異株のEC50はそれぞれ5.2 nMおよび2.2 nMであり、Wuhan-H-1株のRBDと同様に、相互作用することが示唆された。このアッセイ系を用いて、天然物glycyrrhizinがSARS-Cov-2ウイルスの感染に重要なスパイクタンパク質表面のRBDとヒト細胞表面のACE2受容体のPPIを阻害することを初めて実証した。同時に、PPIを標的とした３次元骨格分子骨格の構築を検討し、複雑な三次元足場に基づくペプチドミメティクス設計のための分子発生器、「DeepCubist」をドイツ・ボン大学のBajorath教授と共同開発した。

The interface of multi-objective interaction (PPI) forms a part of the stereoscopic imaging device, which is used to model the low molecular weight of the 3D bone lattice. SARS-Cov-2 infection is important because of the surface RBD receptor PPI on the surface of the cell, the blockage of the ACE2 receptor, the low molecular weight, the objective of this study. In the 2022 Annual report, the latest report, the RBD, the latest report, the RBD, the ACE2, the acid residue, the surface, the surface. The acid residues, the light pigments, the acid residues, the Hotspot residues, the acid residues, the light pigments, the acid residues, the acid residues, the light pigments, the acid residues, the light pigments, the acid residues, the acid residues, the light pigments, the acid residues, the acid residues and the light pigments. 4. All kinds of light pigments were used in the synthesis, secondary synthesis and CD determination of light pigments. The second strain, Delta strain (B.1.617.2), Omicron strain (BA.5), RBD strain was used, and RBD titration was used. Delta strains, Omicron strains, EC50 strains, 5. 2 nM strains, 2. 2 nM strains, Wuhan-H-1 strains, RBD strains, and interactions showed that there was no significant difference between them. Glycyrrhizin, SARS-Cov-2, infection, infection, infection and infection. At the same time, the three-dimensional molecular skeleton of PPI, the third-dimensional bone lattice, the third-dimensional bone cell, the third-dimensional