EMT関連形質を個別に誘導するTGF-βシグナル分岐経路の解析

单独诱导 EMT 相关性状的 TGF-β 信号分支通路分析

• 批准号: 21H02762
• 负责人: 宮澤 恵二
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02762/
• 关键词: EMT; がん悪性化; TGF-β; Smad; ZEB1; 上皮間葉転換; シグナル伝達

Transforming growth factor-β(TGF-β)はEMT(上皮間葉移行)を誘導する代表的な細胞増殖因子であり、がん悪性化への関与もよく知られている。本研究はTGF-βによるがん細胞のEMT誘導シグナル伝達を研究材料として、①EMTに関連した各形質を誘導するシグナル伝達経路の分岐状況を検証すること ②がん悪性化に主要な役割を果たす分岐経路(形質変化)を同定することを目的としている。研究手法として、Smad3をはじめとする各種シグナル伝達因子のノックアウト細胞に変異体を再導入し、TGF-β刺激後の細胞応答回復状況を確認することにより検討を進めている。令和4年度はEMT関連形質のうち、細胞形態変化およびアクチン細胞骨格再編成のシグナル伝達について、TGF-βによってSmad3依存的に発現誘導されるEMT関連転写因子Snailの下流でWntリガンドが発現誘導され、RhoAを活性化することを新たに見出した。この経路と昨年までに見出したRac1を活性化する経路がSmad3で分岐していること、両方のシグナル経路が細胞運動性亢進に必要であることを明らかにした。また、細胞運動性亢進作用におけるno-Smad経路（PI3K、ERK、p38 MAPK）の作用点についての検討も行い、Smad3から伝達される経路と協調的に機能していることを見出した。一方、ストレス耐性のシグナル伝達については、Smad3MH2ドメインの責任部位に変異導入した時に結合性の変化するタンパク質のプロテオミクス解析を行い、シグナルを媒介する因子の候補を得た。

Transforming growth factor-β(TGF-β) is a representative cell growth factor that induces epithelial mesenchymal transition (EMT). In this study, we investigated the relationship between TGF-β and EMT induction in cells and the differentiation of EMT pathway. The study method is to confirm the response status of cells stimulated by TGF-β after reintroduction of various kinds of expression factors into cells. In 2010 and 2014, new findings were found in EMT-related morphological changes, cytoskeletal reorganization, TGF-β-induced Smad3-dependent expression, Wnt-induced expression of EMT-related transcription factor Snail, and RhoA activation. The pathway was activated yesterday, and the pathway Smad3 diverged, and the pathway Smad3 diverged. The action points of no-Smad pathway (PI3K, ERK, p38 MAPK) in cytokinesis hyperactivity, Smad3 pathway, and coordination function were revealed. A candidate for a candidate for a mediator is obtained when a candidate for a mediator is selected from the group consisting of a candidate for a mediator and a candidate for a mediator.

项目成果

Smad2Δexon3 and Smad3 have distinct properties in signal transmission leading to TGF-β-induced cell motility.

• DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102820
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Yokoyama, Takashi;Kuga, Takahito;Itoh, Yuka;Otake, Shigeo;Omata, Chiho;Saitoh, Masao;Miyazawa, Keiji
• 通讯作者: Miyazawa, Keiji

Uppsala University(スウェーデン)

乌普萨拉大学（瑞典）

ndole-derived compound SIS3 targets a subset of activated Smad complexes.

吲哚衍生化合物 SIS3 靶向激活的 Smad 复合物的子集。

• DOI: 10.1093/jb/mvac104
• 发表时间: 2023
• 期刊: J Biochem.
• 作者: toh Y;Sawaguchi T;Fu H;Omata C;Saitoh M;Miyazawa K.
• 通讯作者: Miyazawa K.

酸化ストレスおよび抗がん剤耐性の促進に必要な SMAD3 機能ドメインの同定

鉴定促进氧化应激和抗癌药物耐药性所需的 SMAD3 功能域

• 发表时间: 2022
• 作者: 横山 隆志;齋藤 正夫;宮澤 恵二
• 通讯作者: 宮澤 恵二