EMT関連形質を個別に誘導するTGF-βシグナル分岐経路の解析

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Transforming growth factor-β(TGF-β)はEMT(上皮間葉移行)を誘導する代表的な細胞増殖因子であり、がん悪性化への関与もよく知られている。本研究はTGF-βによるがん細胞のEMT誘導シグナル伝達を研究材料として、①EMTに関連した各形質を誘導するシグナル伝達経路の分岐状況を検証すること ②がん悪性化に主要な役割を果たす分岐経路(形質変化)を同定することを目的としている。研究手法として、Smad3をはじめとする各種シグナル伝達因子のノックアウト細胞に変異体を再導入し、TGF-β刺激後の細胞応答回復状況を確認することにより検討を進めている。令和4年度はEMT関連形質のうち、細胞形態変化およびアクチン細胞骨格再編成のシグナル伝達について、TGF-βによってSmad3依存的に発現誘導されるEMT関連転写因子Snailの下流でWntリガンドが発現誘導され、RhoAを活性化することを新たに見出した。この経路と昨年までに見出したRac1を活性化する経路がSmad3で分岐していること、両方のシグナル経路が細胞運動性亢進に必要であることを明らかにした。また、細胞運動性亢進作用におけるno-Smad経路（PI3K、ERK、p38 MAPK）の作用点についての検討も行い、Smad3から伝達される経路と協調的に機能していることを見出した。一方、ストレス耐性のシグナル伝達については、Smad3MH2ドメインの責任部位に変異導入した時に結合性の変化するタンパク質のプロテオミクス解析を行い、シグナルを媒介する因子の候補を得た。