障害肝における肝細胞増殖因子の活性化機構に関する研究

受损肝脏中肝细胞生长因子激活机制的研究

基本信息

批准号：
05771999
负责人：
宮澤恵二
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05771999/
关键词：
肝細胞増殖因子肝障害プロセシング

项目摘要

肝細胞増殖因子(Hepatocyte growth factor,HGF)は肝障害時に肝臓中あるいは血液中に誘導されることから肝障害後の肝再生への関与が想定されている増殖因子である。しかしHGFの活性が正常および障害肝でどのように調節されているのか、よくわかっていなかった。最近、イン・ビトロの実験からHGFが生理活性を発現するためにはプロテアーゼによるプロセシングが必要であることが証明された。そこで本研究ではこのプロセシングにより肝臓でのHGFの活性が制御されている可能性について、ラットを用いた実験肝障害モデルにおいて検討した。まず、プロセシングによるHGFの活性化の過程をイムノブロッティングにより定量的に解析する系を開発した。そしてラットの主要なHGF産生臓器である肝臓・腎臓・肺・脾臓に存在するHGFの分子型を検討したところすべて不活性型であることを見いだした。ついで四塩化炭素あるいはガラクトサミンをラットに投与して急性肝障害を惹起した時の各臓器のHGFを解析した。肝臓および脾臓でHGFの著しい誘導が認められたが、障害臓器の肝臓でのみHGFがプロセシングをうけて活性化していた。腎臓や肺ではHGFの誘導も活性化も起こっていなかった。従って、肝障害時には肝臓特異的にHGFが活性化されることがわかった。いっぽう塩化水銀投与による急性腎障害モデルでは肝臓においてHGFの著しい誘導が起こっていたが、活性化はされていなかった。また、テレピン油投与による皮下炎症モデルでは肝臓においてHGFの誘導も活性化も起こらなかった。従って、肝臓におけるHGFの活性化は肝障害特異的であることがわかった。以上の結果より、HGFは正常肝臓では不活性型であるが肝障害に応答して特異的にプロセシングによる活性化をうけることが明らかとなった。さらに障害肝特異的にHGFを活性化する酵素が誘導されていることを見いだし、現在、この酵素の同定を進めている。

肝细胞生长因子（HGF）是一种生长因子，预计在肝损伤后会参与肝脏再生，因为肝损伤期间肝脏或血液诱导。但是，尚不清楚在正常和肝脏受损中如何调节HGF活性。最近，体外实验表明，HGF表达生理活性是必要的。因此，在这项研究中，我们研究了使用大鼠在实验性肝损伤模型中通过这种处理来调节肝脏中的HGF活性的可能性。首先，我们开发了一个系统，该系统通过免疫印迹来定量分析HGF激活过程。然后，我们检查了肝脏，肾脏，肺和脾脏中HGF的分子类型，它们是大鼠中主要产生的HGF的器官，发现它们都是不活跃的。然后，分析每个器官中的HGF当四氯化碳或半乳糖胺施用到大鼠中以引起急性肝损伤。在肝脏和脾脏中观察到HGF的显着诱导，但仅在受影响的器官的肝脏中处理并激活HGF。 HGF诱导或激活均未发生在肾脏或肺中。因此，发现HGF在肝损伤中被专门激活。另一方面，在由氯化物给药引起的急性肾损伤模型中，肝脏中HGF的显着诱导，但未激活。此外，在松节油油施用引起的皮下炎症模型中，肝脏中既没有发生HGF的诱导和激活。因此，发现肝脏中HGF的激活是肝脏特异性的。以上结果表明，HGF在正常肝脏中无活性，但通过响应肝脏损伤而被特异性地激活。此外，我们发现一种专门诱导HGF的酶正在被诱导，目前我们正在努力识别该酶。