膜結合型増殖因子と受容体型チロシンキナーゼを介したがん細胞の浸潤制御機構

膜结合生长因子和受体酪氨酸激酶介导的癌细胞侵袭控制机制

• 批准号: 13216057
• 负责人: 東山 繁樹
• 金额: $ 35.84万
• 依托单位: Ehime University (2002-2004)Osaka University (2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13216057/
• 关键词: HB-EGF; Shedding; Transcriptional repressor; PLZF; Tight junction; cell adhesion molecule; claudin; Rab; shedding; repressor; EGF family; metalloprotease; ADAM; 胃がん; IL-8; SH3蛋白質; EGFファミリー; EGFRトランス活性化; Tumor survival; Metalloprotease /

代表者の東山らは、松原、森本とともに膜結合型増殖因子HB-EGFのプロセシング酵素ADAM12の細胞内ドメインに結合する蛋白質としてPACSIN3とEve-1を同定した。SiRNAによるPACSIN3とEve-1のノックダウンは共にTPAとAngIIによるHB-EGFのプロセシング誘導を効果的に抑制した。一方、HB-EGFのプロセシングによるカルボキシ末端断片(HB-EGF CTF)の産生は細胞周期のG1後期に起こり、PLZFの核外移行はS期後期に起こることをLasar scanning cytometry (LCS)を用いた解析により明らかにし、HB-EGF-Cシグナルが細胞周期の進行と深く関わることを示唆した。今後、これらの分子の解析からより詳細なADAM12を含むADAMの活性化機構が明らかにできるものと期待できる。またHB-EGF CTFシグナルによる細胞周期制御機構の解析は、今後新たな細胞増殖制御の分子機構の側面を明らかにできると考えている。研究分担者の佐々木らは、がん細胞の浸潤・転移機構について、膜蛋白質である細胞間接着分子の細胞内小胞輸送に注目した解析を行った。これまでに、上皮細胞のタイトジャンクション(TJ)を構成する接着分子claudinがゴルジ体から細胞膜に運ばれる過程や今一つのTJ接着分子occludinが細胞膜から細胞内に取り込まれ、再び細胞膜へリサイクリングされる過程をRab13低分子量G蛋白質(Rab13)が制御することを明らかにしてきた。本研究では、TJ接着分子の輸送を制御するRab13の標的蛋白質としてJRABを同定した。

Representative proteins such as Higashiyama, Matsuhara, and Morimoto are also identified as membrane-bound growth factor HB-EGF and PACSIN3 and Eve-1. SiRNA and PACSIN3 and Eve-1 are the two main components of TPA and AngII. The development of HB-EGF terminal fragment (HB-CTF) was demonstrated by the use of Lasar scanning cytometry (LCS) to analyze the progress of HB-EGF-CTF cell cycle. In the future, the analysis of these molecules will be more detailed and detailed, including ADAM12, and the activation mechanism of ADAM will be clear and exciting. The analysis of HB-EGF regulatory mechanisms and the future development of molecular mechanisms for cell proliferation control are discussed in detail. The study of molecular transport between cells and intracellular membrane proteins The process of cell membrane transport by claudin, an adhesion molecule for epithelial cells, and the process of cell membrane transport by TJ, an adhesion molecule for occludin, a Rab13, a low molecular weight G protein (Rab13), are described. In this study, we identified the target protein of Rab13 and JRAB in the control of TJ adhesion molecule transport.

项目成果

Ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF like growthfactor and subcellular localization of the C-terminal fragment in a cell cycle

膜锚定肝素结合 EGF 样生长因子的胞外域脱落和细胞周期中 C 端片段的亚细胞定位

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Cell. Physiol. 202
• 作者: Toki;F. et al.
• 通讯作者: F. et al.

Nanba, D., Higashiyama, S., et al.: "Proteolytic release of the carboxy-terminal fragment of heparin-binding EGF-like Growth Factor causes nuclear export of PLZF."J.Cell Biol.. 163. 489-502 (2003)

Nanba, D.、Higashiyama, S. 等人：“肝素结合 EGF 样生长因子的羧基末端片段的蛋白水解释放导致 PLZF 的核输出。”J.Cell Biol.. 163. 489-502

Rab13 mediates the continuous endocytic recycling of occludin to the cell surface

• DOI: 10.1074/jbc.m406906200
• 发表时间: 2005-01-21
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Morimoto, S;Nishimura, N;Sasaki, T
• 通讯作者: Sasaki, T

Mori, S., Higashiyama, S.et al.: "SH3-domain containing protein PACSIN3 binds Meltrin α/ADAM12 cytoplasmic domain and modulates ectodomain shedding of HB-EGF"J.Biol.Chem.. 278. 46029-46034 (2003)

Mori, S., Higashiyama, S. 等人：“含有 SH3 结构域的蛋白质 PACSIN3 结合 Meltrin α/ADAM12 胞质结构域并调节 HB-EGF 的胞外域脱落” J.Biol.Chem.. 278. 46029-46034 (2003 ）

Kurisaki, T.Higashiyama, S., et al.: "Phenotypic Analysis of Meltrin α (ADAM12)-Deficient Mice : Involvement of Meltrin α in Adipogenesis and Myogenesis."Mol. Cell. Biol. 23. 55-61 (2003)

Kurisaki, T.Higashiyama, S. 等人：“Meltrin α (ADAM12) 缺陷小鼠的表型分析：Meltrin α 参与脂肪生成和肌生成”。Mol Cell。