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Role of Spred2 in the pathogenesis of cancer and its application for cancer thepapy

Spred2在癌症发病机制中的作用及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
21H02988
负责人：
松川昭博
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

○ヒトHCC細胞株は、様々なレベルのSPRED2を発現し、SPRED2ノックダウンにより、ERK1/2活性化が増加した。SPRED2ノックアウト（KO）-HepG2細胞は、上皮間葉系移行（EMT）の特徴を持ち、細胞形態は紡錘形に変化した。SPRED2-KO細胞は、球形やコロニーを形成する能力が高く、幹細胞マーカーを高レベルで発現し、シスプラチンに対してより高い耐性を示した。興味深いことに、SPRED2-KO細胞は、幹細胞表面マーカーであるCD44とCD90をより多く発現しており、WT細胞のCD44+CD90+とCD44-CD90-の集団を分析したところ、CD44+CD90+細胞ではSPRED2のレベルが低く、幹細胞マーカーがより高いレベルで検出された。さらに、WT細胞を3D培養すると内因性のSPRED2発現が減少し、2D培養では回復した。さらに、臨床HCC組織におけるSPRED2のレベルは、隣接する非HCC組織におけるレベルよりも有意に低く、生存率と負の相関があった。したがって、HCCにおけるSPRED2のダウンレギュレーションは、ERK1/2経路の活性化を通じてEMTと幹細胞化を促進し、より悪性な表現型につながると結論した。○肺腺癌での検討を行い、非浸潤癌にくらべて浸潤癌でSpred2の発現が低く、ERK活性化が高い傾向にあることを見いだしている。興味深いことに、EGFR変異の有無による差はない（投稿準備中）。○がん細胞のオートファジーはSpred2によって制御されることを見いだしている。○昨年作成した単鎖Spred2では有効なERK抑制活性がみられなかったため、改めてコンピュータによるシミュレーション解析を行い、新規に５候補を作成した。うち、２つに抗がん剤活性があることを見いだしている。

A. ヒト HCC cell lines は, others 々なレベルの SPRED2 を発し, SPRED2 ノックダウンにより, ERK1/2 activeness が raised した. SPRED2ノッアウトアウト (KO) -HepG2 cells た, epithelal-mesenchymal line transition (EMT) <s:1> characteristics を holding ち, cell morphology <s:1> spindle-shaped に change たた. SPRED2 - KO cell は, spherical やコロニーを form する ability が high く, stem cells マーカーを high レベルで発し, シスプラチンにし seaborne てより high い patience を shown した. Takes deep いことに, は SPRED2 - KO cells, stem cell surface マーカーである CD44 と CD90 をより more く発 now しており, WT cell の CD44 + CD90 + と CD44 - CD90 - の set 団を analysis したところ, CD44 + CD90 + cells では SPRED2 のレベルが low く, Stem cells カカがよがよがよレベ high カレベで検された out された. Youdaoplaceholder0, 3D culture of WT cells をすると the occurrence of endogenous <s:1> SPRED2 が decreased を, 2D culture でで returned to たた. さらに, clinical HCC tissue における SPRED2 のレベルは, 隣す HCC る non-profit におけるレベルよりも intentionally に low く, survival と negative の masato があった. したがって, HCC における SPRED2 のダウンレギュレーションはの activeness, 2 経 ERK1 / road を tong じて EMT と stem cells を promote し, より悪 sex な phenotype につながると conclusion した. Beg を "lung adenocarcinoma での検い, non invasive cancer にくらべて infiltrating carcinoma で Spred2 の発が low く now, ERK activity が high い tendency にあることを see いだしている. Deep interest: とにとに, EGFR variation: is there a による difference ななとに (submission preparation). 〇がん cells <s:1> がんトファジトファジトファジだ Spred2によって control される <s:1> とを see だだてるるる. 〇昨 years made した単 lock Spred2 では have sharper な ERK inhibition activity がみられなかったため, change めてコンピュータによるシミュレーション parsing をい, new rules に 5 alternate を made した. Youdaoplaceholder0, 2 にに antiがん activity がある <s:1> とをとを see だだだてるるる.