Role of Spred2 in the pathogenesis of cancer and its application for cancer thepapy

○ヒトHCC細胞株は、様々なレベルのSPRED2を発現し、SPRED2ノックダウンにより、ERK1/2活性化が増加した。SPRED2ノックアウト（KO）-HepG2細胞は、上皮間葉系移行（EMT）の特徴を持ち、細胞形態は紡錘形に変化した。SPRED2-KO細胞は、球形やコロニーを形成する能力が高く、幹細胞マーカーを高レベルで発現し、シスプラチンに対してより高い耐性を示した。興味深いことに、SPRED2-KO細胞は、幹細胞表面マーカーであるCD44とCD90をより多く発現しており、WT細胞のCD44+CD90+とCD44-CD90-の集団を分析したところ、CD44+CD90+細胞ではSPRED2のレベルが低く、幹細胞マーカーがより高いレベルで検出された。さらに、WT細胞を3D培養すると内因性のSPRED2発現が減少し、2D培養では回復した。さらに、臨床HCC組織におけるSPRED2のレベルは、隣接する非HCC組織におけるレベルよりも有意に低く、生存率と負の相関があった。したがって、HCCにおけるSPRED2のダウンレギュレーションは、ERK1/2経路の活性化を通じてEMTと幹細胞化を促進し、より悪性な表現型につながると結論した。○肺腺癌での検討を行い、非浸潤癌にくらべて浸潤癌でSpred2の発現が低く、ERK活性化が高い傾向にあることを見いだしている。興味深いことに、EGFR変異の有無による差はない（投稿準備中）。○がん細胞のオートファジーはSpred2によって制御されることを見いだしている。○昨年作成した単鎖Spred2では有効なERK抑制活性がみられなかったため、改めてコンピュータによるシミュレーション解析を行い、新規に５候補を作成した。うち、２つに抗がん剤活性があることを見いだしている。

○ヒトHCC細胞株は、様々なレベルのSPRED2を発現し、SPRED2ノックダウンにより、ERK1/2活性化が増加した。SPRED2ノックアウト（KO）-HepG2細胞は、上皮間葉系移行（EMT）の特徴を持ち、細胞形態は紡錘形に変化した。SPRED2-KO細胞は、球形やコロニーを形成する能力が高く、幹細胞マーカーを高レベルで発現し、シスプラチンに対してより高い耐性を示した。興味深いことに、SPRED2-KO細胞は、幹細胞表面マーカーであるCD44とCD90をより多く発現しており、WT細胞のCD44+CD90+とCD44-CD90-の集団を分析したところ、CD44+CD90+細胞ではSPRED2のレベルが低く、幹細胞マーカーがより高いレベルで検出された。さらに、WT細胞を3D培養すると内因性のSPRED2発現が減少し、2D培養では回復した。さらに、臨床HCC組織におけるSPRED2のレベルは、隣接する非HCC組織におけるレベルよりも有意に低く、生存率と負の相関があった。したがって、HCCにおけるSPRED2のダウンレギュレーションは、ERK1/2経路の活性化を通じてEMTと幹細胞化を促進し、より悪性な表現型につながると結論した。○肺腺癌での検討を行い、非浸潤癌にくらべて浸潤癌でSpred2の発現が低く、ERK活性化が高い傾向にあることを見いだしている。興味深いことに、EGFR変異の有無による差はない（投稿準備中）。○がん細胞のオートファジーはSpred2によって制御されることを見いだしている。○昨年作成した単鎖Spred2では有効なERK抑制活性がみられなかったため、改めてコンピュータによるシミュレーション解析を行い、新規に５候補を作成した。うち、２つに抗がん剤活性があることを見いだしている。