炎症とがん:転写因子NF-κBによる抗アポトーシス機構と発がん促進作用

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NF-κBは発がんとがんの進展に重要な役割を演じる転写因子である。我々はその主要なサブユニットであるp65(RelA)と結合する因子の包括的遺伝子スクリーニングを酵母two-hybrid screening法を用いて同定し、これらのNF-κBの生物機能の分子論的解析を進めた。その結果、今年度はp65の転写活性化ドメインに結合する因子として新たに転写コレプレッサー蛋白AES/TLE(Groucho related genes)とFUS/TLSを同定した。FUS/TLSはAES/TLEによる転写抑制を解除し、また逆にAES/TLEはFUS/TLSによるNF-κBによる転写の活性化を抑えた。FUS/TLSはTAFII蛋白のひとつと考えられており転写基本因子TFIIDの一部を構成することから、AES/TLEによるコレプレッサー作用はNF-κBの転写活性化に関わる特定のTFIIDのリクルートを排除するためと考えられた。また、p65中央部分に結合する因子として同定した53BP2のアポトーシス誘導作用とそのがん細胞株での発現の意義を明らかにし、NF-κBのアポトーシス抑制機構には遺伝子発現を必要としない経路があることを確かめた。今回我々が明らかにしたNF-κB相互作用因子の同定によるNF-κBの生物機能の解明はがん治療の標的をよりピンポイントするために有用と考えられた。今後は、NF-κBを中心とする相互作用因子の同定をさらに進めるとともに、これらの分子間相互作用の全体像を解明していき、NF-κBによる発がんとがん進展のメカニズムとその弱点を明らかにし、新たながん治療開発の基礎を確立したいと考えている。