敗血症時の自然免疫におけるCCケモカインリセプター8とそのリガンドの機能解明

阐明 CC 趋化因子受体 8 及其配体在脓毒症先天免疫中的功能

• 批准号: 13226103
• 负责人: 松川 昭博
• 金额: --
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226103/
• 关键词: 敗血症; 自然免疫; ケモカイン; ケモカインリセプター; サイトカイン; 全身性炎症反応症候群; 白血球

マウス腹膜炎誘発敗血モデル(cecal ligation and puncture ; CLP)時の浸潤マクロファージにはCCR8の発現増強がみられた。そこで,本モデルにおけるCCR8の生物学的意義を知るために、CCR8-/-およびCCR8+/+にCLPを行い,敗血症に伴う致死率を比較すると、CCR8-/-マウスではCCR8+/+に較べその生存率は有意に高かった。このとき,腹腔内および血中の菌数はCCR8-/-マウスで有意に低く,in vitroにおける菌消化能はCCR8-/-マクロファージで増強していた。腹腔マクロファージのLPS刺激培養上清中の活性酸素、ライソゾーム酵素、一酸化窒素(NO),TNFαおよびCXCL10の産生量は,CCR8-/-マクロファージで有意に高かった。また、脾細胞をconAで刺激した培養上清では,CCR8-/-脾細胞はIFNγ,IL-12の高値,IL-4,IL-13の低値を示した。以上より、CCR8-/-マウスでの免疫反応は自然免疫に必須なI型免疫反応にシフトし、細菌排除に効率的であることが示唆された。次に、本モデルでのCCR8のリガンドを検索した.すると,CLP後の腹腔内でのCCL17の一過性上昇が検出され,CLPマウスに抗CCL17抗体を投与し、腹腔内および抹消血中の細菌数を検討すると、抗体投与群ではコントロールに比べ有意な菌数の増加が観察された.このときの腹腔内TNFαおよびCXCL10の産生量はコントロールに較べ有意に増加していた。したがって、CCL17は敗血症時の自然免疫反応を抑制する作用を持つことが示され、CCR8-CCL17の作用は自然免疫時の生体防御に負に働くことが示唆された。

CCR8 is the most common cause of peritonitis. The biological significance of CCR8 is known, CCR8-/-and CCR8 +/+ are active, and the mortality of hemotoxicosis is higher than CCR8-/-and CCR8 +/+. The number of bacteria in the abdominal cavity is CCR8-/-, which is intentionally low, and the digestive energy of bacteria in the vitro is CCR8-/-, which is increased. LPS stimulated the production of active peptides, enzymes, nitric oxide (NO),TNFα and CXCL10 in the supernatant of peritoneal culture, CCR8-/-was intentionally high. CCR8-/-splenocytes showed high levels of IFNγ,IL-12 and low levels of IL-4,IL-13. The above CCR8-/-immune response is essential for type I immune response and bacterial elimination. Next, CCR8's release from the original file was found. A transient increase in CCL-17 in the abdominal cavity after CLP was observed, and an increase in the number of bacteria in the abdominal cavity and blood was observed after CLP administration with anti-CCL-17 antibodies. The production of TNFα and CXCL10 in the abdominal cavity was increased intentionally. CCL-17 inhibits the natural immune response during blood poisoning and CCR-8-CCL-17 inhibits the natural immune response during blood poisoning.

项目成果

Matsukawa, A, Lukacs, NW, Hogaboam, CM, Kunkel, SL, Lira, S: "Resistance to septic peritonitis in mice lacking CC chemokine receptor 8 via augmenting innate immune response"Journal of Leukocyte Biology. Supplement. 182 (2001)

Matsukawa, A、Lukacs, NW、Hogaboam, CM、Kunkel, SL、Lira, S：“通过增强先天免疫反应，缺乏 CC 趋化因子受体 8 的小鼠对脓毒性腹膜炎的抵抗力”《白细胞生物学杂志》。