Development of therapeutic drugs fro achondroplasia-Examination of FGFR3 inhibitory effects of meclizine hydrochloride

软骨发育不全治疗药物的研制——盐酸美其嗪对FGFR3抑制作用的考察

• 批准号: 21H03063
• 负责人: 鬼頭 浩史
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Aichi Children’s Health and Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03063/
• 关键词: 軟骨無形成症; FGFR3; 塩酸メクリジン; モデルマウス; ゼブラフィッシュモデル

FGFR3シグナル経路におけるメクリジンの作用機序に関する研究では、Rat chondrosarcoma cellを用いたGene set enrichment analysis（GSEA）を実施したところ、メクリジンはMAPK pathwayのうちERKとp38を抑制したがJNKには影響しなかった。したがってメクリジンの作用機序としては、MAP3K以上のレベルであることが推察された。次いで、Cell freeキナーゼアッセイ（MAP3K cascade assay）を実施したところ、メクリジンはMAP3K3 pathwayのリン酸化を抑制していた。分子ターゲットを考えたドラッグデザインを検討するため、MAP3K3とメクリジンのドッキングシミュレーションを行い、3つのドッキングサイト（ATP-site、Allosteric Pocket D、Allosteric Pocket I）の候補を明らかにした。ACHモデルマウスを用いたin vivoにおけるメクリジンの作用に関する研究では、16週齢のACHマウスに骨延長を行い新生骨の形成を検討したところ、ACHマウスでは骨形成が抑制された（以前実施した4週齢での実験とは逆の結果）。同マウスから取り出した骨髄間質細胞のin vitroにおける石灰化を検討したところ、メクリジンは骨髄間質細胞の石灰化を促進したため、骨粗鬆症に対する薬剤の有効性が示唆された。メクリジン2mg/kg/dayを7日齢から56日例まで長期投与したところ、第7頸椎の脊柱管容積の拡大とともに生存率が有意に上昇したため、メクリジンの長期投与は脊柱管狭窄症をレスキューする可能性が示唆された。ゼブラフィッシュモデルにおけるメクリジンの作用に関する研究では、ゼブラフィッシュ幼生にFGF2を投与すると骨形成が促進され、メクリジンはこのFGF2の作用を打ち消した。

FGFR3 pathway Gene set enrichment analysis (GSEA) was used to study the effect of inhibition of ERK p38 on JNK. The mechanism of action of MAP above 3K is discussed. The MAP3K cascade assay is implemented to inhibit the acidification of the MAP3K3 pathway. The sub-sub-sub A study on the effect of ACH on bone elongation in vivo at week 16 was conducted to investigate the inhibition of bone formation at week 4. In the same way, the calcification of bone stromal cells in vitro is promoted and the calcification of bone stromal cells in vitro is demonstrated. Long-term administration of 2mg/kg/day on the 7th day and 56th day of the study indicated an intentional increase in the survival rate of spinal canal volume at the 7th cervical vertebra. The role of FGF-2 in the development of bone marrow is studied.

项目成果

Docking phenomenon and subsequent acetabular development after gradual reduction using overhead traction for developmental dysplasia of the hip over six months of age.

• DOI: 10.1302/1863-2548.15.210143
• 发表时间: 2021-12-01
• 期刊: Journal of children's orthopaedics
• 作者: Kaneko H;Kitoh H;Kitamura A;Sawamura K;Hattori T
• 通讯作者: Hattori T

軟骨無形成症患児を対象としたFGFR3シグナルを抑制する内服薬の14日間投与治験

抑制软骨发育不全儿童 FGFR3 信号的口服药物的 14 天给药试验

• 发表时间: 2022
• 作者: 松下雅樹;鬼頭浩史;三島健一;神谷庸成;澤村健太;今釜史郎
• 通讯作者: 今釜史郎

Gain-of-Function of FGFR3 Accelerates Bone Repair Following Ischemic Osteonecrosis in Juvenile Mice

FGFR3 的功能获得加速幼年小鼠缺血性骨坏死后的骨修复

• DOI: 10.1007/s00223-022-01019-2
• 发表时间: 2022
• 期刊: Calcified Tissue International
• 影响因子: 4.2
• 作者: Kato Daisaku;Matsushita Masaki;Takegami Yasuhiko;Mishima Kenichi;Kamiya Nobuhiro;Osawa Yusuke;Imagama Shiro;Kitoh Hiroshi
• 通讯作者: Kitoh Hiroshi

Long-term administration of meclozine for the treatment of achondroplasia using a mouse model

长期服用美氯嗪治疗小鼠模型软骨发育不全

• 发表时间: 2023
• 作者: Funahashi H;Matsushita M;Mishima K;Okawara B;Kamiya Y;Ohno K;Kitoh H;Imagama S
• 通讯作者: Imagama S

Raising clinical suspicion of skeletal dysplasia: The application of gene panel testing to facilitate early diagnosis, Case study sharing from Japan.

引起临床对骨骼发育不良的怀疑：应用基因组检测促进早期诊断，来自日本的案例研究分享。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kanda Y;Ohata H;Miyazaki T;Sakai H;Mori Y;Shiokawa D;Yokoi A;Owa T;Ochiai A;*Okamoto K.;Junzo Hamanishi;Kitoh H
• 通讯作者: Kitoh H