FGFR3インヒビターのマウスモデルへの長期投与と作用機序の検討

FGFR3抑制剂小鼠模型长期给药及作用机制研究

• 批准号: 22K09398
• 负责人: 松下 雅樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09398/
• 关键词: メクロジン; 軟骨無形成症; FGFR3; 低身長; 脊柱管狭窄症

ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬のメクロジンに線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）シグナルの抑制効果があることが示されている。また、メクロジン1および2 mg/kg/dayを軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると濃度依存性に骨伸長は促進されることも証明されている。本研究では、メクロジンを成長期のACHマウスに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定することである。ACHマウスは麻痺を発症して一定数死亡するが、メクロジン2 mg/kg/dayをACHマウスに7日齢から56日齢まで投与すると生存率は有意に向上した。一方、生存したACHマウスの肝臓組織を解析すると明らかな肝細胞の肥大は認められなかったことより、成長期に長期間メクロジンを投与しても肝毒性は示さないと判断した。また、10日間の短期投与した時と同様に、メクロジンを長期間投与するとマウスの体長は促進された。マイクロCTにて各骨の長さを計測すると頭蓋骨、長管骨、脊椎の長さはメクロジン長期投与により促進された。ACHマウスは長管骨の骨幹端における海綿骨の骨梁形成は障害されているが、メクロジン投与により骨梁パラメータは改善した。さらに、メクロジンはACHマウスで認められる後弯変形を改善させた。次年度以降は脊柱管の解析を行っていく。

ドラッグリポジショニングにより成り物酔い之め薬としての用実achiのあるOrally administered 薬のメクロジンに fibroblast proliferation factor receptor 3 (fibroblast growth factor receptor 3: FGFR3) Inhibitory effect of シグナルのがあることが Show されている.また、メクロジン1および2 mg/kg/day をAchondrogenesis (ACH) マウスモデルへ 10-day quantitative に経 oral administration すると concentration-dependent にbone elongation は promotion されることも されている. This study is a long-term investment in the growth period of the program and the completion of this study The long-term bone elongation effect of the product is determined by the appropriate dose and dosage. ACHマウスはparalysisを発 syndromeしてa certain number of deathsするが、メクロジン2 mg/kg/day をACH マウスに7日齢から56日齢までinvestment and するとsurvival rate はmeaningful に した. On the one hand, the analysis of liver tissue and the analysis of liver tissue and the hypertrophy of liver cells can be carried outかったことより、Growing period and long period of メクロジンをInjection and してもHepatotoxicity は Show さないとJudgment した.また, 10-day short-term investment and した时と同様に, メクロジンをlong-term investment and するとマウスの Body length promotion された. The long-term measurement of the length of each bone of the skull, long tube bones, and spine is measured by the long-term use of MAKNA CT. ACH is a long-tubular bone that has a diaphyseal end and a spongy bone that forms a bone beam.されているが, メクロジンinvest and によりbone beam パラメータは improve した.さらに、メクロジンはACHマウスでcognize められるBack curved shape を Improve させた. From the next year onwards, the analysis of the spinal canal will be carried out.

项目成果

Guided growth for coronal lower limb deformities in skeletal dysplasia.

骨骼发育不良冠状下肢畸形的引导生长。

• DOI: 10.1097/bpb.0000000000000965
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Pediatr Orthop B
• 影响因子: 1.1
• 作者: Kitoh H;Kamiya Y;Mishima K;Matsushita M;Kaneko H;Kitamura A;Sawamura K;Matsuyama S
• 通讯作者: Matsuyama S

Gain-of-Function of FGFR3 Accelerates Bone Repair Following Ischemic Osteonecrosis in Juvenile Mice

FGFR3 的功能获得加速幼年小鼠缺血性骨坏死后的骨修复

• DOI: 10.1007/s00223-022-01019-2
• 发表时间: 2022
• 期刊: Calcified Tissue International
• 影响因子: 4.2
• 作者: Kato Daisaku;Matsushita Masaki;Takegami Yasuhiko;Mishima Kenichi;Kamiya Nobuhiro;Osawa Yusuke;Imagama Shiro;Kitoh Hiroshi
• 通讯作者: Kitoh Hiroshi

軟骨無形成症治療の現在と未来

软骨发育不全治疗的现状和未来

• 发表时间: 2023
• 作者: Matsushita M;Kitoh H;Mishima K;Nagata T;Kamiya Y;Kaneko H;Hattori T;Ishiguro N;松下雅樹
• 通讯作者: 松下雅樹

Long-term oral administration of meclozine for the treatment of achondroplasia using a mouse model

长期口服美氯嗪治疗小鼠模型软骨发育不全

• 发表时间: 2023
• 作者: Funahashi H;Matsushita M;Mishima K;Okawara B;Kamiya Y;Ohno K;Kitoh H;Imagama S
• 通讯作者: Imagama S

FGFR3シグナルは、若年マウスの阻血性骨壊死の骨修復を加速する

FGFR3 信号传导加速年轻小鼠缺血性骨坏死的骨修复

• 发表时间: 2023
• 作者: 加藤大策;松下雅樹;竹上靖彦;三島健一;神谷宣広;大澤侑介;今釜史郎;鬼頭浩史
• 通讯作者: 鬼頭浩史