糖化ストレスによる骨格筋退行変化の分子機序解明

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本研究の目的は、糖化ストレスによる骨格筋退行変化の分子機序解明を行うことである。特に、糖化ストレスを感知する受容体receptor for advanced glycation end products（RAGE）の関与解明および筋細胞膜の安定性への影響解明の2点に着目した解析を行う。本研究により、糖化ストレスによる骨格筋退行変化の分子機序を明らかにすることで、骨格筋適応を制御する生体システムの解明および糖化ストレスに着眼した筋機能の向上や低下予防のための新たな手段の構築に貢献できる。昨年度の実績報告において、RAGE floxマウスの作出完了を報告したが、生殖異常により当該マウスの繁殖が叶わなかった。そのため、本年度は新たなfloxマウスの作出を進めた。現在のところ、1段階目のloxp配列のノックインを終え2段階目のノックインを進めているところである。また、floxマウスの作出と並行して、糖化ストレスが筋細胞膜安定性に与える影響について検討を進めた。その結果、グリセルアルデヒド由来のAGEs（1 mg/mL）を添加により、C2C12細胞の接着能力が低下することを明らかにした。また、AGEsを投与したマウスの筋細胞膜構成タンパク質の発現変化を調べたところ、αサルコグリカンやαジストログリカン、VEカドヘリンの発現抑制が確認され、糖化ストレスは細胞膜構成や接着に関わるタンパク質の発現低下を介して、細胞膜安定性を低下させることが示唆された。