Untersuchungen der physiologischen und klinischen Funktionen essentieller leichter Myosinketten-Domänen im Herzen mittels transgener Ratten

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Essentielle leichte Myosinketten (MLC-1) bestehen aus einem C-Terminus mit Myosinbindungsdomäne und einem N-Terminus mit (PA)-reicher Antennendomäne und hochgeladenen Aktinbindungsdomäne. Partieller Ersatz der ventrikulären MLC-1 (VLC-1) durch die atriale MLC-1 (ALC-1) in den Herzen transgener Ratten oder hypertrophierter Humanherzen steigerte die intrinsische Kontraktilität isoliert perfundierter oder gehäuteter Herzpräparate. Im beantragten Projekt soll die Frage beantwortet werden, welche der MLC-1 Domänen für die isoformabhängige Kontraktionsmodulation verantwortlich ist. Mittels TAT-assoziierter Peptide wollen wir die Aktinbindungssequenz, welche für die physiologischen Funktionen verantwortlich ist, eingrenzen. Wir wollen außerdem zwei transgene Rattenlinien generieren, die entweder eine chimäre MLC-1 -bestehend aus dem C-Terminus der humanen ALC-1 und dem NTerminus der Ratten-VLC-1 - oder eine um die Aminosäuren 1-41 trunkierte Form der VLC-1 der Ratte überexprimieren. Zusätzlich wollen wir untersuchen, ob durch Überexpression der Aktinbindungsdomäne die Entwicklung einer Herzinsuffizienz verzögert werden kann.