糖尿病性心筋症の発症機序に基づく新たな治療法の確立

从糖尿病心肌病发病机制出发建立新的治疗方法

• 批准号: 19K17969
• 负责人: 平井 太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17969/
• 关键词: 糖尿病性心筋障害; necroptosis; DPP4; End-MT; ネクロトーシス; 糖尿病性心筋症

我々は1型糖尿病(T1DM)モデルマウス腎臓においてはDPP4が内皮-間葉系細胞転換(End-MT)を介して、腎臓線維化惹起に関与しており、DPP4阻害薬リナグリプチン(LINA)がそれらを抑制した事を報告した(K. Kanasaki et al. Diabetes 2014)。そこで本研究はDPP4阻害薬が腎臓以外の臓器線維化プログラムにもたらす影響を検討することとした。2型糖尿病における心筋線維化については、necroptosis(プログラムされたネクローシス)という新たなプログラム細胞死が線維化惹起メカニズムである可能性が報告されており(Qiao S, et al. Cell Death Dis 2022)、我々も糖尿病モデルマウスにおける心筋線維化とnecroptosis、およびDPP4との関連性着目した。まず、腎実験系に用いたのと同様なCD1マウス(コントロール群、T1DM群、LINA群)を6ヶ月間飼育し、解析。T1DM群ではコントロール群に比し、心臓線維化が惹起され、LINA群で改善。電顕像ではLINA群で糖尿病群に比し、ネクローシス像が改善、心筋サルコメア構造が保たれていた。また、LINA群では糖尿病群と比較して、necroptosis惹起関連蛋白（pRIPK3,pMLKL）の発現レベルが抑制されており、本モデルにおいても心筋線維化とnecroptosisとの関連性が示唆された。次に、心筋線維化とnecroptosisを関連づけるkey moleculeとして(soluble)DPP4に着目し、心筋細胞にsoluble DPP4を附置、necroptosis惹起関連蛋白の発現を確認した。しかし、soluble DPP4附置心筋細胞ではコントロールに比較してpMLKLの蛋白発現上昇を認めたものの、LINAにてpMLKL発現を抑制することは出来なかった。

We report that type 1 diabetes mellitus (T1DM) is associated with kidney disease, and that DPP4 inhibits kidney disease (LINA). Kanasaki et al. Diabetes 2014)。Therefore, this study examines the impact of DPP4 blocking agents on organ line maintenance programs other than kidney disease. Type 2 diabetes mellitus is associated with cardiovascular disease, necroptosis, and DPP4, and the possibility of cardiovascular disease causing cardiovascular disease is reported (Qiao S, et al. Cell Death Dis 2022). The same CD1/CD2/CD3/CD4/CD4 T1DM group was improved compared with T1 DM group, and the maintenance of cardiac function was improved. The electrical imaging of the LINA group and the diabetes group is improved, and the structure of the heart muscle is preserved. In addition, LINA group and diabetes group were compared, and necroptosis caused the development of related protein (pRIPK3,pMLKL). The key molecule and (solution) DPP4 were found to be associated with tendon maintenance and necroptosis, while the solution DPP4 was found to be attached to tendon cells and necroptosis was found to be associated with protein expression. DPP4 is attached to the tendon cells, and pMLKL protein production is increased and inhibited by LINA.

项目成果

リナグリプチンはEndMT・ネクロプトーシス抑制を介して１型糖尿病モデルマウスにおける心筋障害を 改善する可能性がある。

利格列汀可能通过抑制 EndMT 和坏死性凋亡来改善 1 型糖尿病模型小鼠的心肌损伤。

• 发表时间: 2019
• 作者: Kazuyoshi Ishigaki;Ken Suzuki;et al.;望月翔太;平井 太郎
• 通讯作者: 平井 太郎

リナグリプチンは1型糖尿病モデルマウスにおいて、ネクロプトーシス抑制を介して心筋障害を改善する

利格列汀通过抑制 1 型糖尿病模型小鼠的坏死性凋亡改善心肌损伤

• 发表时间: 2019
• 作者: Itcho Kiyotaka;Oki Kenji;Ohno Haruya;Yoneda Masayasu;平井 太郎
• 通讯作者: 平井 太郎

1型糖尿病モデルマウスにおいてリナグリプチンがネクロプトーシス抑制を介して心筋障害を改善する

利格列汀通过抑制 1 型糖尿病模型小鼠的坏死性凋亡改善心肌损伤

• 发表时间: 2019
• 作者: 笹井 英雄;深尾 敏幸;望月翔太;平井 太郎
• 通讯作者: 平井 太郎

Linagliptin ameliorated heart damage associated with the suppression of Necroptosis in type1 DM mice

利格列汀改善 1 型糖尿病小鼠的心脏损伤，并抑制坏死性凋亡

• 发表时间: 2019
• 作者: Masaaki Toda;Taro Yasuma;Atsuro Takeshita;Kentaro Fujiwara;Tomohito Okano,Yuko Okano;Kentaro Asayama;Ryo Inoue;Corina N. D’Alessandro-Gabazza,Esteban C.Gabazza;望月翔太;Taro Hirai
• 通讯作者: Taro Hirai

リナグリプチンは１型糖尿病モデルマウスにおいて、ネクロプトーシス抑制を介して心筋障害を改善する可能性がある

利格列汀可能通过抑制 1 型糖尿病模型小鼠的坏死性凋亡来改善心肌损伤

• 发表时间: 2019
• 作者: Akihiro Uchida;Atsuro Takeshita;Yuko Okano;Taro Yasuma;Chisa Inoue,Kota Nishihama;Corina N. D’Alessandro-Gabazza;Masaaki Toda;Yutaka Yano,Esteban C.Gabazza;平井 太郎
• 通讯作者: 平井 太郎