糖尿病性心筋症の発症機序に基づく新たな治療法の確立

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我々は1型糖尿病(T1DM)モデルマウス腎臓においてはDPP4が内皮-間葉系細胞転換(End-MT)を介して、腎臓線維化惹起に関与しており、DPP4阻害薬リナグリプチン(LINA)がそれらを抑制した事を報告した(K. Kanasaki et al. Diabetes 2014)。そこで本研究はDPP4阻害薬が腎臓以外の臓器線維化プログラムにもたらす影響を検討することとした。2型糖尿病における心筋線維化については、necroptosis(プログラムされたネクローシス)という新たなプログラム細胞死が線維化惹起メカニズムである可能性が報告されており(Qiao S, et al. Cell Death Dis 2022)、我々も糖尿病モデルマウスにおける心筋線維化とnecroptosis、およびDPP4との関連性着目した。まず、腎実験系に用いたのと同様なCD1マウス(コントロール群、T1DM群、LINA群)を6ヶ月間飼育し、解析。T1DM群ではコントロール群に比し、心臓線維化が惹起され、LINA群で改善。電顕像ではLINA群で糖尿病群に比し、ネクローシス像が改善、心筋サルコメア構造が保たれていた。また、LINA群では糖尿病群と比較して、necroptosis惹起関連蛋白（pRIPK3,pMLKL）の発現レベルが抑制されており、本モデルにおいても心筋線維化とnecroptosisとの関連性が示唆された。次に、心筋線維化とnecroptosisを関連づけるkey moleculeとして(soluble)DPP4に着目し、心筋細胞にsoluble DPP4を附置、necroptosis惹起関連蛋白の発現を確認した。しかし、soluble DPP4附置心筋細胞ではコントロールに比較してpMLKLの蛋白発現上昇を認めたものの、LINAにてpMLKL発現を抑制することは出来なかった。