過小肝グラフトの肝再生を賦活する体外灌流治療の開発とメカニズム探索

点击翻译按钮获取中文摘要

生体肝移植において過少グラフト症候群は予後を規定する重要な病態である。近年、ドナー肝摘出終了後に常温あるいは低温の体外機械灌流を行うことにより、心停止や脂肪肝ドナー等のマージナルドナーのグラフトコンディショニングに有効なことが臨床報告されており、ドナープール拡大の期待がされているが、生体肝移植（分割肝移植）分野への応用は進んでいない。本研究では、分割肝グラフト摘出後に酸素化体外灌流し、その際に肝再生の初期シグナルを薬剤性に賦活する方法を開発する。移植（再灌流）後早期に肝再生を完了させ過少グラフト症候群の克服を目指す。候補薬剤としてセロトニン類似物質（DOI）の効果を検討する。セロトニンは強力な肝再生刺激因子として近年注目されているが、副作用としてセロトニン症候群を引き起こす可能性があるため、人体への直接投与には適さない。しかし、体外機械灌流の条件下ではセロトニン症候群の危険が少ないため、肝再生刺激シグナルとして有効な治療法となる可能性がある。2022年度は当初分割肝グラフトの単離肝灌流を行い、DOIの投与実験を行う予定であったが、COVID-19のため診療に人員を要し予定していた実験を行うことができなかった。そのため、昨年までに確立した単離肝灌流モデルを用いて、①脂肪肝グラフトに対する灌流実験、②心停止グラフトに対する水素ガス併用単離肝灌流を行った。①に関しては30-60%脂肪肝モデルを作成することに成功し、灌流液の組成の検討を行った。また、②に関しては水素ガス併用単離肝灌流により微小循環の改善・ミトコンドリアの構造維持が認められたが、肝障害の軽減効果は不十分であり更なる改良が必要と考えられた。2023年度は、2022年度に行う予定であった分割肝グラフトに対するDOI投与実験を再開する予定である。