Prostaglandin-mediated cancer immunoevasion; identification of target cell populations and elucidation of their mechanisms

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本研究は、腫瘍微小環境におけるプロスタグランジンE2(PGE2)の働きを、まず、LLC1とCT26マウス腫瘍浸潤免疫細胞に対するPGE受容体EP2及びEP4阻害薬の効果をscRNAseq解析で明らかにし、そこで見出されたPGE2作用の分子メカニズムをin vitroで解明するとともに、マウスで見出されたPGE2作用がヒト腫瘍でも働いているかをヒト腫瘍のscRNAseqの結果と比較対照して検証することである。これまで以下の成果を得ている。1. LLC1マウス腫瘍の増殖がEP2/EP4阻害薬で抑制されることから、そのメカニズムを腫瘍浸潤免疫細胞のscRNAseqで解析し、ここでは PGE2-EP2/EP4経路が①腫瘍への制御性T細胞の誘引と活性化に働き免疫抑制を起こしていること、②腫瘍浸潤骨髄系細胞に働きNFkB経路を活性化して炎症促進に働いていること、③ type Iインターフェロンの産生抑制を起こして抗腫瘍免疫の抑制に働いていること、を明らかにした。これはPGE2が免疫抑制と炎症惹起を繋ぐhubとして働いていることを明らかにしたものである。2. CT26マウス腫瘍の増殖がEP4阻害薬単独で抑制できること、また、これが抗PD1抗体と相乗効果を発揮することを見出し、各々の条件下で腫瘍に浸潤する免疫細胞のscRNAseqを行い、浸潤細胞クラスターを同定した。現在、各々の細胞クラスターの特徴とこれがEP4阻害薬でどう変化するかを遺伝子発現変化をもとに解析中である。３．ヒト乳がん、卵巣がん、大腸がん、各５例の手術標本のscRNAseqより抽出した各細胞クラスターでのEP4発現と相関する遺伝子発現シグナチャーの上記マウス腫瘍での存在と阻害薬による変化の有無を比較検証中である。４．上記PGE2-EP4経路の制御性T細胞の活性化をin vitroで再現に成功、分子メカニズムを解析中である。