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RasとRhoのクロストークによる細胞癌化メカニズムの解明

阐明Ras和Rho串扰引起的细胞癌变机制

基本信息

批准号：
10F00425
负责人：
成宮周
金额：
$ 0.26万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00425/
关键词：
Rho 細胞悪性化 Src mDia アクチン細胞骨格

项目摘要

本研究では、がん遺伝子SrcおよびRasによる細胞悪性化とRho-mDiaシグナリングとの関係について検討し、以下に示す結果を得た。(1)Srcによる細胞悪性化へのmDiaの寄与:KO-NY72細胞(mDia1ノックアウトマウス(KO)のMEFを温度感受性v-Srcを恒常的に発現)ではWT-NY72細胞(野生型マウスのMEFを温度感受性v-Srcを恒常的に発現)に比べてv-Srcによる足場非依存性増殖、接触阻害の回避のいずれについても顕著な低下を示した。また、WT-NY72細胞を移植すると、腫瘍が形成されるのに対し、KO-NY72細胞では、腫瘍形成を認めない。加えて、WT-NY72細胞においてはnon-permissive temperatureよりpermissive temperatureへ移行させた時、v-Srcが細胞の核周囲から細胞膜への移動するのに対して、KO-NY72細胞ではこの移動が抑制されていることを見出している。このことは、mDiaがv-Srcの局在を調節すること、このことが、細胞悪性化・癌化と関与することを示している(Tanji et al 2010 MCB 30 : 4604-4615)。(2)Rasによる細胞悪性化へのmDiaの寄与:mDia1KOにDMBA/TPAを塗布したところ、mDia1KOでは1匹当たりの背部に発生するpapillomaの数をWTマウスと比較すると著しく減少する。またpapillomaの発生した時期もWTマウスに比べ顕著な遅延を認めた。また、これらのマウスより採取した皮膚の細胞では、Ha-rasの活性型変異がmDia1KOマウスにおいても認められ、mDia1はRasの活性化に伴う情報伝達経路の発現に関与し、皮膚腫瘍形成に機能していることを示すものである。このことがケラチノサイト特異的な反応であるか否かを判定するために、Dia1をケラチノサイト特異的に欠失したマウスを用いて、同様なDMBA/TPA処理を行う。

The results of this study are shown below. (1) MDia of Src cell differentiation: KO-NY72 cells (mDia1) MEF and temperature sensitivity v-Src are constantly present), whereas WT-NY72 cells (MEF and temperature sensitivity v-Src are constantly present) exhibit field-independent proliferation, contact resistance and avoidance lower than v-Src. WT-NY72 cells were transplanted and tumor formation was observed. KO-NY72 cells were transplanted and tumor formation was observed. In addition, WT-NY72 cells were exposed to non-permissive temperature, permissive temperature and migration, v-Src cells were exposed to perinuclear and membrane migration, and KO-NY72 cells were exposed to inhibition of migration. The regulation of cellular differentiation and carcinogenesis is shown in Tanji et al 2010 MCB 30 : 4604-4615. (2) The number of papilloma produced in the back of Ras cell is reduced by comparison with the number of DMBA/TPA coated mDia 1 KO. It's the first time I've seen a papilloma. The activation of mDia1 KO is related to the development of the pathway for the formation of skin lesions. This is the case with Dia1, DMBA/TPA.