個体での組織構築・恒常性におけるRho-mDia経路の役割

Rho-mDia 通路在个体组织构建和稳态中的作用

基本信息

批准号：
23249014
负责人：
成宮周
金额：
$ 11.81万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23249014/
关键词：
アクチン細胞骨格 Rho mDia

项目摘要

細胞形態、接着、移動に関わるアクチン細胞骨格の制御や機能に関する多くの成果が報告されているが、これらの成果は、殆どが培養細胞を用いて行われたもので、個体の組織でどのように働いているかは、不明が多い。本研究では、Rhoの下流標的蛋白質でアクチン重合因子のmDiaを対象として、哺乳類で発現している3種のmDia isoformの遺伝子欠損マウスを用い、組織構築、組織恒常性、組織可塑性における役割を明らかにするものである。mDia1/3-二重欠損マウス(DKO)では、発生時、神経上皮組織のapical側にあるactin beltが破綻しており、神経幹細胞が無秩序に増殖を行なうなど組織構築と恒常性の破綻を認めた。これは、mDiaが造り出す細胞を繋ぐアクチン骨格が幹細胞増殖を調節するnicheとしての役割を果たす可能性を示唆する(Thumkeo et al.PLoS One 6(9)1-11)。また、mDia1/3-DKOを用い、mDiaは嗅球顆粒細胞を供給する神経前駆細胞の移動に必須であることを明らかにした。神経前駆細胞のアクチン動態解析から、mDiaは細胞体移動に付随しておこる細胞体後部のアクチン線維の集積に必須であることを見出し、mDiaは細胞体後部でのアクチン重合を介して、神経前駆細胞の細胞体の移動を制御することが示唆された(Shinohara et al. Nat. Neurosci. in press)。mDiaの細胞内機能の解析のため、mDia結合蛋白質としてLiprinを見出し、本蛋白質は刺激依存的なmDiaの細胞辺縁部の集積を阻害してRho-mDia経路によるアクチン形成を調節していることを明らかにした。(Sakamoto et al. J. Cell Sci. in press)。その他、Rhoの別の標的蛋白質ROCKが胎生期に卵黄嚢での血管形成に必須であることを見出た(Kamijo et al., Genes to cells, 16, 1012-21)。

关于肌动蛋白细胞骨架的调节和功能的报道，这与细胞形态，粘附和迁移有关，但其中大多数结果是使用培养细胞进行的，目前尚不清楚其在单个组织中的工作原理。在这项研究中，我们将使用在哺乳动物中表达的三种类型的MDIA同工型基因缺陷小鼠，靶向肌动蛋白聚合因子MDIA（一种RHO的下游靶蛋白），以阐明在组织结构，组织稳态和组织可塑性中的作用。在MDIA1/3双缺陷型小鼠（DKO）中，发育后神经上皮组织的顶端肌动蛋白带崩溃，导致神经干细胞的无序增殖和组织构建和造影的破坏。这表明连接由MDIA产生的细胞的肌动蛋白骨骼可以用作调节干细胞增殖的利基市场（Thumkeo等人PLOS ONE 6（9）1-11）。此外，使用MDIA1/3-DKO，我们揭示了MDIA对于提供嗅球鳞茎颗粒细胞的神经祖细胞的迁移至关重要。神经祖细胞细胞的肌动蛋白动力学分析表明，MDIA对于肌动蛋白纤维在后体的积累至关重要，后者与细胞的体细胞迁移结合发生，这表明MDIA调节MDIA通过肌动蛋白通过肌动蛋白通过后体的肌动蛋白聚合的细胞来调节细胞的细胞迁移。为了分析MDIA的细胞内功能，我们发现脂蛋白是一种MDIA结合蛋白，并揭示了该蛋白抑制MDIA边缘积累的刺激依赖性积累，并通过Rho-MDIA途径调节肌动蛋白形成。（Sakamoto等人在印刷中）。发现RHO的其他靶蛋白在胚胎时期对蛋黄囊中的血管生成至关重要（Kamijo等人，基因，细胞至16，1012-21）。