Comprehensive Studies on the Mechanisms of Cancer Metastasis from Molecular Signaling to Whole-Body Level

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１）TGF-βおよびEMTのがん転移における役割：ヒト膵がん細胞株PANC-1においてSmad4 -KO細胞の作製、さらにレンチウイルスでSmad4を再導入した細胞を作製した。RNA-Seqを行い、GSEAにより発現解析を行った結果、Smad4 KOによってTGF-βシグナル関連遺伝子がenrichされ、既知のTGF-β/Smad標的遺伝子の発現低下が見られた。また，IDファミリー遺伝子の発現がSmad4 KO細胞で低下しており、BMPシグナルへの影響も考えられた。また、複数の膵臓がん細胞株を用いた解析では、これまで知られていなかったサイトカイン受容体タンパクが膵臓がん細胞でSmad4の調節を受けることが明らかとなり、膵臓がんの治療標的となりうることが判明し、病理組織での発現解析などを行った。さらに、口腔扁平上皮がん細胞において、TGF-β刺激により細胞周期のG1期の細胞の方がS/G2/M期にある細胞よりも浸潤・転移を起こしやすい傾向があることが明らかとなった。またTGF-βにより発現が上昇する転写因子ZBED2によって誘導されるEMT関連因子の解析を行った。２）透明化技術を応用したがん転移の分子機構：マウスの血管・リンパ管を個体・臓器レベルで透明化技術を用いて解析し、さらに数理解析を行った。観察された画像から脈管の形の違いを解析するために、位相的データ解析の１つであるパーシステントホモロジーにより評価した。脳血管をパーシステントホモロジーにて評価したところ、脳領域の中でも特に大脳新皮質の血管構造が特徴的であることが明らかとなった。また、非同次ポアソン過程（NHPP）による解析で、シグナル密度により、脳血管の広がりや方向性の評価を行った。