間葉-上皮細胞分化転換の分子機構

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上皮-問葉細胞分化転換(EMT, epithelial-mesenchymal transition)は発生の過程などにおいて上皮細胞が問葉系細胞に分化するプロセスである。EMTの研究が近年急速に注目を浴びているに対し、逆のプロセスである間葉-上皮細胞分化転換(MET, mesenchymal-epithelial transition)についてはほとんど明らかとなっていない。我々は転写因子TTF-1の肺癌細胞に対するMET誘導促進作用を中心に研究を行った。その結果、TTF-1はE-cadherinの発現を促進するだけでなく、細胞の遊走性、浸潤能を抑制した。EMTの誘導には転写因子SnailやSlugが重要であることが明らかとなっているがTTF-1を発現している細胞でTTF-1をノックダウンするとSnailやSlugの発現上昇は見られなくなった。これらの作用はTTF-1のTGF-β-Smadシグナルに対する抑制作用によるものであることが、いくつかの実験から明らかとなった。さらにTTF-1を発現した肺腺癌をヌードマウスに移植し検討したところ、原発腫瘍の大きさがTTF-1の発現によって小さくなることが確認された。しかし,形態学的な変化や転移能については明らかな差違は認められず,実験モデルの検討を含めて今後の研究が必要と考えられた。また本研究により、TTF-1自体に細胞増殖抑制作用があり、TGF-β-Smadシグナルを介さないシグナルの重要性も示唆されたことから,今後、METの新たな誘導因子として本プロジェクトを継続して行く予定である。