血管内皮-壁細胞分化転換の分子機構

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我々はマウスES細胞由来血管前駆細胞に、血管分化に関連した種々の転写因子をテトラサイクリン依存性に発現させた結果、転写因子Snailがいったん内皮細胞様に分化した細胞を壁細胞様細胞に分化転換させることを見いだした。我々はこの現象が上皮-間葉細胞分化転換(epithelial-mesenchymal transition, EMT)と類似したメカニズムで起こると考え、内皮-壁細胞分化転換(endothelial-mural transition, EndMT)と考えた。本研究では、いくつかの増殖因子の作用を確認したところ、TGF-βが効率よくマウスES細胞由来血管前駆細胞にEndMTを引き起こすことを見いだした。一方、BMPはTGF-βのEMT誘導作用に拮抗するとの報告もあるが、我々の系ではEndMTを促進も抑制もしなかった。TGF-βはさらに内皮細胞マーカーであるPECAM-1だけでなくclaudin-5の発現を抑制したが、VE-cadherinの発現には影響を与えなかった。一方、TGF-βは壁細胞マーカーであるSMA、SM22α、カルポニンなどの発現を促進した。またTGF-βはSnailなど種々のEMT関連因子を誘導した。さらにSnailをノックダウンするとTGF-β存在下でもEndMTが見られなくなることからSnailがTGF-βによるEndMTの最も重要なマスター因子であると考えられた。これらの結果は現在、英文雑誌に投稿中(revise中)である。