血球細胞でのTGF-βとアクチビンレセプターの発現と造血調節機構の研究

1.TGF-βとアクチビンI、II型レセプターの血球細胞での発現:TGF-βとアクチビンは二種類のセリンスレニンキナーゼ型レセプター(I型とII型)を介してその作用を伝達する。TGF-βのII型レセプターはTリンパ球細胞株のいくつかで発現が低下し、TGF-βに対する反応が見られなかった。アクチビンのI型レセプターにはサブタイプ(I型とIB型)が存在するが赤芽球前駆細胞ではIB型の発現が強く、IB型レセプターによる赤芽球分化における役割が示唆された。2.TGF-βによる増殖抑制、アポトーシスのシグナル伝達機構の解析:TGF-βのI型レセプター活性化にはGSドメインとよばれる特異的構造が重要であることが知られている。今回我々は、TGF-βI型レセプターにおける増殖抑制やアポトーシスの誘導に重要な部位の検索を行い、膜貫通領域とGS領域の間に位置する領域がこれらのシグナルに重要であることを示す結果を得た。3.TGF-βレセプターの細胞内基質の同定:我々は酵母を用いたtwo-hybrid法によってTGF-βI型レセプターの基質のクローニングを試み、FKBP-12(免疫抑制剤であるFK506やrapamycinの細胞内結合タンパク)とfarnesyl transferase-α(FT-α)がTGF-βのI型レセプターと結合することを見いだした。FKBP-12はショウジョウバエのレセプターでも見られる、種を越えたものであった。またヒトの培養細胞内でもTGF-βI型レセプターとFKBP-12の結合が確認されたが、TGF-βI型レセプターによるFKBP-12のリン酸化は見られなかった。

1.TGF-βとアクチビンI、II型レセプターの血球細胞での発現:TGF-βとアクチビンは二種類のセリンスレニンキナーゼ型レセプター(I型とII型)を介してその作用を伝達する。TGF-βのII型レセプターはTリンパ球細胞株のいくつかで発現が低下し、TGF-βに対する反応が見られなかった。アクチビンのI型レセプターにはサブタイプ(I型とIB型)が存在するが赤芽球前駆細胞ではIB型の発現が強く、IB型レセプターによる赤芽球分化における役割が示唆された。2.TGF-βによる増殖抑制、アポトーシスのシグナル伝達機構の解析:TGF-βのI型レセプター活性化にはGSドメインとよばれる特異的構造が重要であることが知られている。今回我々は、TGF-βI型レセプターにおける増殖抑制やアポトーシスの誘導に重要な部位の検索を行い、膜貫通領域とGS領域の間に位置する領域がこれらのシグナルに重要であることを示す結果を得た。3.TGF-βレセプターの細胞内基質の同定:我々は酵母を用いたtwo-hybrid法によってTGF-βI型レセプターの基質のクローニングを試み、FKBP-12(免疫抑制剤であるFK506やrapamycinの細胞内結合タンパク)とfarnesyl transferase-α(FT-α)がTGF-βのI型レセプターと結合することを見いだした。FKBP-12はショウジョウバエのレセプターでも見られる、種を越えたものであった。またヒトの培養細胞内でもTGF-βI型レセプターとFKBP-12の結合が確認されたが、TGF-βI型レセプターによるFKBP-12のリン酸化は見られなかった。