情報伝達とリンパ球の機能分化

淋巴细胞的信息传递和功能分化

• 批准号: 08282105
• 负责人: 宮園 浩平
• 金额: $ 109.25万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08282105/
• 关键词: サイトカイン; シグナル伝達; リンパ球; STAT; 増殖抑制; 抗原受容体; アポトーシス; 免疫異常; 免疫病; レセプター; 情報伝達; 細胞増殖

1.TGF-βはBリンパ球に作用してIgAの産生を促進する。一方PEBP2ファミリーの転写因子のうちPEBP2αCもBリンパ球の分化に関与している。本研究でSmad3とPEBP2αCが細胞内で結合することを示した。またIgCαのプロモーター領域にPEBP2とSmadの結合領域があり、Smad3がPEBP2αCと協調して転写活性を促進し、TGF-βの核内のターゲットとしてPEBP2が作用していることを明らかにした。2.IL-6依存性に増殖するハイブリドーマMH60細胞にBMP2を添加するとIL-6存在下にアポトーシスによる細胞死を誘導することが明らかとなった。このアポトーシスはTAK1キナーゼの上昇の結果、p38MAPキナーゼが活性化されるためであることが確認された。また抑制型SmadであるSmad6はBMP2によるアポトーシスを抑制した。3.メモリーB細胞の分化に関与する転写因子BCL6の活性がヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤であるトリコスタチンAによって消失することを明らかにした。BCL6はHDACをリクルートし、BCL6を発現している細胞にトリコスタチンAを加えるとアポトーシスが起こらなくなることから、HDACを介してメモリーB細胞にアポトーシスを誘導していることが明らかとなった。4.サイトカインの機能を負に調節する因子CIS1のトランスジェニックマウスを作成した。このマウスのリンパ球はIL-2の反応が弱いなどさまざまな表現型を示し、STAT5aとSTAT5bのノックアウトマウスと極似しており、CIS1がSTAT5の作用を個体レベルで抑制していることが証明された。

1. The action of TGF-β リンパglobule promotes the production of IgA. One side PEBP2ファミリーの転write factor のうちPEBP2αCもBリンパパのdifferentiation に Off and している. In this study, the intracellular binding of Smad3 and PEBP2αC was demonstrated.またIgCαのプロモーター domain にPEBP2 とSmad の binding domain があり、Smad3 がPEBP2αC と合It regulates the activity of PEBP2 and promotes the activity of TGF-β in the nucleus. 2. IL-6-dependent multiplication and BMP2 addition in MH60 cells In the presence of IL-6, cell death is induced by the IL-6.このアポトーシスはTAK1キナーゼのRISE RESULT, p38MAPキナーゼがACTIVATION されるためであることが CONFIRM された.またSuppression type SmadであるSmad6はBMP2 によるアポトーシスをSuppression した. 3. The differentiation of B-cells is related to the activity of BCL6 factor and the deactivation of enzymes. The inhibitory effect of HDAC is the disappearance of HDAC. BCL6 HDAC をリクルートし, BCL6 を発appears しているcell にトリコスタチンAを加えるとアポトーシスが开こらなくなることから、HDACを说してメモリーB fine Cell にアポトーシスをinducing していることが明らかとなった. 4. The negative adjustment factor of the サイトカインの function CIS1のトランスジェニックマウスを is made.このマウスのリンパ球はIL-2のanti-濜が weakいなどさまざまなphenotypeをshowし、STAT5aとSTAT5bのノックアウトマウスとsimilar to しており, CIS1がSTAT5's role is to suppress individual レベルでしていることがprovenされた.

项目成果

Nakashima, M., Sonoda, K., Watanabe, T.: "Inhibition of cell growth and induction of apoptotic cell death by the human tumor-associated antigen RCAS1"Nat. Med.. 5(8). 938-942 (1999)

Nakashima, M.、Sonoda, K.、Watanabe, T.：“人类肿瘤相关抗原 RCAS1 对细胞生长的抑制和细胞凋亡的诱导”Nat。

H.Ichijo,E.Nishida,K.Miyazono,et al.: "Induction of apoptosis by ASK1,a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways." Science. 275. 90-94 (1997)

H.Ich​​ijo、E.Nishida、K.Miyazono 等人：“ASK1 诱导细胞凋亡，ASK1 是一种激活 SAPK/JNK 和 p38 信号通路的哺乳动物 MAPKKK。”

A.L.-F.Mui,H.Wakao,A.Miyajima,et al.: "Suppression of interleukin-3-induced gene expression by a C-terminal truncated Stat5 : role of Stat5 in proliferation." EMBO Journal. 15. 2425-2433 (1996)

A.L.-F.Mui、H.Wakao、A.Miyajima 等人：“C 端截短的 Stat5 对白细胞介素 3 诱导的基因表达的抑制：Stat5 在增殖中的作用。”

Kawabata,M.,Inoue,H.,Miyazono,K.,et al.: "Smad proteins exist as monomers in vivo and undergo homo-and heterooligomerization upon activation by serine/threonine kinase receptors" EMBO J.17. 4056-4065 (1998)

Kawabata,M.,Inoue,H.,Miyazono,K.,et al.：“Smad 蛋白在体内以单体形式存在，并在丝氨酸/苏氨酸激酶受体激活后进行同源和异源寡聚化”EMBO J.17。

Saitoh,M., Nishitoh,H., Miyazono,K., et al.: "Mammalian thioreodxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase(ASK)1" EMBOJ.17. 2596-2606 (1998)

Saitoh,M.、Nishitoh,H.、Miyazono,K. 等人：“哺乳动物硫氧还蛋白是细胞凋亡信号调节激酶 (ASK)1 的直接抑制剂”EMBOJ.17。