誘導型皮膚関連リンパ様組織(iSALT)の誘導機序とその役割の解明

阐明诱导皮肤相关淋巴组织（iSALT）的诱导机制和作用

基本信息

批准号：
20H00534
负责人：
椛島健治
金额：
$ 28.54万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

外的侵襲に対する皮膚免疫応答機構の解明は、アトピー性皮膚炎をはじめとする炎症性皮膚疾患の発症機序の理解のみならず、他臓器での免疫応答の理解に繋がり得る。申請者は、外的侵襲に対して、皮膚内にリンパ様組織構築（Skin-Associated Lymphoid Tissue; SALT）が誘導される事を世界で初めて見出し、inducible SALT (iSALT)と命名した。iSALTの皮膚および全身免疫応答における生理的役割が期待されている。ところが、iSALT誘導機序の詳細や、皮膚免疫応答の多様性誘導機構・全身免疫における役割は依然不明である。そこで本研究ではiSALTの誘導機序の解明を図った。接触皮膚炎を誘導する際に、iSALTが形成されるが、その核となす領域は後毛細血管領域であり、また、この血管内皮細胞は、high endothelial venules（HEV）のマーカーであるDARCを発現していた。その際にリンホトキシン(LT)シグナルを阻害するとHEVの形成は抑制されるが、TNFシグナルを阻害してもHEVの形成は保たれた。また、LTの受容体であるLTbRは後毛細血管静脈（Post Capillary Venules: PCV）付近の血管内皮細胞に存在した。さらに、LTは真皮樹状細胞において発現し、また、樹状細胞を除去するとHEVの誘導は著明に減弱した。このHEV誘導は、接触皮膚炎のみならず、アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬マウスモデルにおいても認められた。これらの結果は、炎症性皮膚疾患において、樹状細胞の活性化を契機にLT-LTbRシグナルを介して皮膚のPCVにおいてHEVの誘導を介して免疫細胞が皮膚へ集積させることにより効率良く免疫応答が行われていることを示唆する。実際のヒトの皮膚疾患においても様々な病態においてiSALTが誘導されていることを見出している。

阐明皮肤免疫反应对外部侵袭的机制不仅可以理解出现炎症性皮肤疾病的机制，包括特应性皮炎，而且还了解其他器官中的免疫反应。申请人首先看到皮肤中淋巴组织结构（盐）响应外部侵袭，并将其命名为诱导盐（Isalt）。预计它将在Isalt的皮肤和全身免疫反应中发挥生理作用。然而，ISALT诱导机制，皮肤免疫反应多样性的机制以及在系统性免疫中的作用仍然未知。因此，这项研究试图阐明Isalt诱导的机理。当诱导接触性皮炎时，会形成Isalt，但是形成核的区域是后毛细血管区域，而内皮细胞表达DARC，这是高内皮静脉（HEV）的标志物（HEV）。在这种情况下，抑制淋巴毒素（LT）信号抑制了HEV的形成，但即使抑制TNF信号也会保留HEV的形成。另外，LT的LTBR是LT的受体，存在于毛细血管后静脉（PCV）附近的血管内皮细胞中。此外，LT在皮肤树突状细胞中表达，dedritic细胞显着减弱了HEV的诱导。这种HEV诱导不仅是在接触性皮炎中观察到的，而且在特应性皮炎和牛皮癣的小鼠模型中观察到。这些结果表明，在炎症性皮肤疾病中，树突状细胞的激活导致免疫细胞通过LT-LTBR信号在皮肤PCV中积聚到皮肤中，从而实现了有效的免疫反应。已经发现，在实际人类皮肤疾病的多种病理状况下诱导了Isalt。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mouse models of atopic dermatitis: a critical reappraisal

DOI：
10.1111/exd.14270
发表时间：
2021-01-09
期刊：
EXPERIMENTAL DERMATOLOGY
影响因子：
3.6
作者：
Gilhar, Amos;Reich, Kristian;Paus, Ralf
通讯作者：
Paus, Ralf

Single-Cell Profiling Reveals Divergent, Globally Patterned Immune Responses in Murine Skin Inflammation.

DOI：
10.1016/j.isci.2020.101582
发表时间：
2020-10-23
期刊：
iScience
影响因子：
5.8
作者：
Liu Y;Cook C;Sedgewick AJ;Zhang S;Fassett MS;Ricardo-Gonzalez RR;Harirchian P;Kashem SW;Hanakawa S;Leistico JR;North JP;Taylor MA;Zhang W;Man MQ;Charruyer A;Beliakova-Bethell N;Benz SC;Ghadially R;Mauro TM;Kaplan DH;Kabashima K;Choi J;Song JS;Cho RJ;Cheng JB
通讯作者：
Cheng JB

PD-L1 on mast cells suppresses effector CD8+ T-cell activation in the skin in murine contact hypersensitivity