誘導型皮膚関連リンパ様組織(iSALT)の誘導機序とその役割の解明

阐明诱导皮肤相关淋巴组织（iSALT）的诱导机制和作用

• 批准号: 20H00534
• 负责人: 椛島 健治
• 金额: $ 28.54万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00534/
• 关键词: 皮膚免疫; アレルギー; リンパ節; 二次リンパ組織; 皮膚; 免疫; リンパ組織

外的侵襲に対する皮膚免疫応答機構の解明は、アトピー性皮膚炎をはじめとする炎症性皮膚疾患の発症機序の理解のみならず、他臓器での免疫応答の理解に繋がり得る。申請者は、外的侵襲に対して、皮膚内にリンパ様組織構築（Skin-Associated Lymphoid Tissue; SALT）が誘導される事を世界で初めて見出し、inducible SALT (iSALT)と命名した。iSALTの皮膚および全身免疫応答における生理的役割が期待されている。ところが、iSALT誘導機序の詳細や、皮膚免疫応答の多様性誘導機構・全身免疫における役割は依然不明である。そこで本研究ではiSALTの誘導機序の解明を図った。接触皮膚炎を誘導する際に、iSALTが形成されるが、その核となす領域は後毛細血管領域であり、また、この血管内皮細胞は、high endothelial venules（HEV）のマーカーであるDARCを発現していた。その際にリンホトキシン(LT)シグナルを阻害するとHEVの形成は抑制されるが、TNFシグナルを阻害してもHEVの形成は保たれた。また、LTの受容体であるLTbRは後毛細血管静脈（Post Capillary Venules: PCV）付近の血管内皮細胞に存在した。さらに、LTは真皮樹状細胞において発現し、また、樹状細胞を除去するとHEVの誘導は著明に減弱した。このHEV誘導は、接触皮膚炎のみならず、アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬マウスモデルにおいても認められた。これらの結果は、炎症性皮膚疾患において、樹状細胞の活性化を契機にLT-LTbRシグナルを介して皮膚のPCVにおいてHEVの誘導を介して免疫細胞が皮膚へ集積させることにより効率良く免疫応答が行われていることを示唆する。実際のヒトの皮膚疾患においても様々な病態においてiSALTが誘導されていることを見出している。

The understanding of the mechanism of inflammatory skin disease and immune response of other organs has been gained. The applicant is named Skin-Associated Lymph Tissue (SALT) for the first time in the world. iSALT's skin and systemic immune response are expected to be affected by physiological changes. Details of iSALT induction mechanism, diversity induction mechanism of skin immune response, systemic immune response, and still unknown. This study is aimed at clarifying the induction mechanism of iSALT. When contact dermatitis is induced, iSALT is formed in the nuclear field and in the capillary field, high endothelial cells (HEV) are formed in the nuclear field. The formation of HEV is inhibited by TNF and the formation of HEV is inhibited by TNF. LTbR is present in the vascular endothelial cells adjacent to the Post Capillary Venules (PCV). In addition, the induction of HEV by dendritic cells in the dermis was reduced. HEV-induced dermatitis, contact dermatitis and psoriasis vulgaris This results in inflammatory skin diseases, dendritic cell activation, LT-LTbR cell formation, PCV induction, immune cell accumulation in the skin, and immune response. In fact, the skin disease caused by iSALT can be induced in many cases.

项目成果

Mouse models of atopic dermatitis: a critical reappraisal

• DOI: 10.1111/exd.14270
• 发表时间: 2021-01-09
• 期刊: EXPERIMENTAL DERMATOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Gilhar, Amos;Reich, Kristian;Paus, Ralf
• 通讯作者: Paus, Ralf

PD-L1 on mast cells suppresses effector CD8+ T-cell activation in the skin in murine contact hypersensitivity

• DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.654
• 发表时间: 2021-08-04
• 期刊: JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 14.2
• 作者: Hirano, Tomoko;Honda, Tetsuya;Kabashima, Kenji
• 通讯作者: Kabashima, Kenji

Single-Cell Profiling Reveals Divergent, Globally Patterned Immune Responses in Murine Skin Inflammation.

• DOI: 10.1016/j.isci.2020.101582
• 发表时间: 2020-10-23
• 期刊: iScience
• 影响因子: 5.8
• 作者: Liu Y;Cook C;Sedgewick AJ;Zhang S;Fassett MS;Ricardo-Gonzalez RR;Harirchian P;Kashem SW;Hanakawa S;Leistico JR;North JP;Taylor MA;Zhang W;Man MQ;Charruyer A;Beliakova-Bethell N;Benz SC;Ghadially R;Mauro TM;Kaplan DH;Kabashima K;Choi J;Song JS;Cho RJ;Cheng JB
• 通讯作者: Cheng JB