プロスタノイド受容体欠損マウスを用いたアレルギー性皮膚疾患発症機構の解明

使用前列腺素受体缺陷小鼠阐明过敏性皮肤病发生的机制

• 批准号: 00J03640
• 负责人: 椛島 健治
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J03640/
• 关键词: プロスタグランジン; トロンボキサン; 接触皮膚炎; ケモカイン; アトピー性皮膚炎; 皮膚免疫; ランゲルハンス細胞; 樹状細胞

トロンボキサン受容体(TP)欠損マウスをC57BL/6に10代、Balb/cマウスへ10代戻し交配を行った。これらのマウスにTh1型反応の代表である接触皮膚炎モデルと、Th2型反応の代表であるアトピー性皮膚炎モデルを適用し、トロンボキサンの免疫、炎症への関与を検証した。接触皮膚炎モデルでは、WTに比べTP欠損マウスにおいてハプテン塗布による著しい耳介腫脹、頸部リンパ節腫大が見られ、さらに頸部リシパ節ではTh1型サイトカインであるIFN-γの産生の亢進も認めた。このリンパ球を同一のハプテンでin vitroにて再刺激するとTP欠損マウスで強いチミジン取り込みも見られ、TP欠損マウスで抗原特異的な免疫反応が亢進している事が確認された。ランゲルハンス細胞に置いては遊走能、Co-stimulatory moleculeの発現レベルに差は見られなかったことより、トロンボキサンが直接Tリンパ球に作用している事が示唆された。一方、アトピー性皮膚炎モデルでは、TP欠損マウスにおいてLate phase reactionの亢進や組織学的に好酸球の強い浸潤などが見られた。IgEの産生もTP欠損マウスにおいて亢進していた。さらに、免疫、炎症反応における遺伝子発現プロファイルをGene Chipを用いて解析したところ、TP欠損マウスではSPF環境化においてもリンパ節において免疫活性化に関する遺伝子群の発現プロファイルが上昇していることが明らかになった。したがってTP欠損マウスは外来抗原に対して野生型マウスより強い外来抗原に対する応答を有していることが示唆された。以上より、トロンボキサンがアトピー性皮膚炎を始めとするアレルギー性皮膚疾患において炎症を抑制する機能を有している事が示唆された。一方でプロスタグランジン(PG)E2受容体のサブタイプの一つであるEP4欠損マウスにおいて接触皮膚炎反応の減弱を認めた。そのメカニズムにランゲルハンス細胞の遊走能とT細胞活性化能の減弱によることを明らかにした。以上より、トロンボキサン、PGE2が炎症性皮膚疾患において重要な役割を果たしていることが示唆され、今後、治療への応用を図りたいと考えている。

ト ロ ン ボ キ サ ン (TP) by let body owe loss マ ウ ス を C57BL / 6 に 10 generations, Balb/c マ ウ ス へ 10 generations 戻 し mating を line っ た. こ れ ら の マ ウ ス に Th1 type anti 応 の representative で あ る contact dermatitis モ デ ル と, Th2 type anti 応 の representative で あ る ア ト ピ ー sex dermatitis モ デ ル を し, ト ロ ン ボ キ サ ン の immune and inflammatory へ の masato and を 検 card し た. Contact dermatitis モ デ ル で は, WT に than べ TP owe loss マ ウ ス に お い て ハ プ テ ン coated に よ る the し い ear swelling in the interface, neck リ ン パ section enlargement が see ら れ, さ ら に neck リ シ パ section で は Th1 type サ イ ト カ イ ン で あ る IFN - gamma の produce の hyperthyroidism も recognize め た. こ の リ ン パ を ball the same の ハ プ テ ン で in vitro に て to stimulate す る と TP owe loss マ ウ ス で strong い チ ミ ジ ン take り 込 み も see ら れ, TP owe damage マ ウ ス で antigen specific immune against な 応 が hyperthyroidism し て い る が sure さ れ た. ラ ン ゲ ル ハ ン ス cells に buy い て は can wander, Co - stimulatory molecule の 発 now レ ベ ル に poor は see ら れ な か っ た こ と よ り, ト ロ ン ボ キ サ ン が directly T リ ン ball に パ し て い が る things in business さ れ た. Party, ア ト ピ ー sex dermatitis モ デ ル で は, TP owe damage マ ウ ス に お い て newest phase reaction の hyperthyroidism や histological に good strong acid ball の い infiltrating な ど が see ら れ た. IgE leads to underloss of <s:1> TP ウスにお ウスにお て hyperactivity of <s:1> て た. さ ら に, immune, inflammation, anti 応 に お け る posthumous son 伝 発 now プ ロ フ ァ イ ル を Gene Chip を with い て parsing し た と こ ろ, TP owe damage マ ウ ス で は SPF environmental に お い て も リ ン パ section に お い て immune activation に masato す る heritage 伝 subgroup の 発 now プ ロ フ ァ イ ル が rise し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. し た が っ て TP owe loss マ ウ ス は foreign antigen に し seaborne て wild-type マ ウ ス よ り strong い foreign antigen に す seaborne る 応 answer を have し て い る こ と が in stopping さ れ た. Above よ り, ト ロ ン ボ キ サ ン が ア ト ピ ー sex dermatitis を beginning め と す る ア レ ル ギ ー sex skin disease に お い を て inflammation inhibiting す る function を have し て い が る things in business さ れ た. Party で プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E2 (PG) by the capacity of body の サ ブ タ イ プ の a つ で あ る EP4 owe loss マ ウ ス に お い て contact dermatitis anti 応 の abate を recognize め た. そ の メ カ ニ ズ ム に ラ ン ゲ ル ハ ン ス cells の wander と can T cell activation の abate に よ る こ と を Ming ら か に し た. Above よ り, ト ロ ン ボ キ サ ン, PGE2 が inflammatory skin disorders に お い て important な "を cut fruit た し て い る こ と が in stopping さ れ, in the future, treatment へ の 応 with を 図 り た い と exam え て い る.

项目成果

Kabashima Kenji, Narumiya Shuh: "The DP receptor, allergic inflammation and asthma"Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. (in press).

Kabashima Kenji、Narumiya Shuh：“DP 受体、过敏性炎症和哮喘”前列腺素 Leukot 精华脂肪酸。

椛島健治: "プロスタノイド受容体と粘膜アレルギー・炎症"感染、炎症、免疫. 32(1). 10-20 (2002)

Kenji Kabashima：“前列腺素受体和粘膜过敏/炎症”感染、炎症和免疫学 32(1) (2002)。

椛島健治, 成宮周: "腸粘膜炎症におけるPGE2の果たす役割"炎症・再生. 22(6). 535-541 (2002)

Kenji Kabashima，Shu Narimiya：“PGE2 在肠粘膜炎症中的作用”炎症和再生。 535-541 (2002)。

Kabashima Kenji: "The Prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, mucosal damage and CD4 activation in the gut"Journal of Clinical Investigation. 109(7):8. 83-93 (2002)

Kabashima Kenji：“前列腺素受体 EP4 抑制肠道中的结肠炎、粘膜损伤和 CD4 激活”《临床研究杂志》。

椛島健治: "PGと免疫とのかかわりは?アラキドン酸カスケードQ&A"医薬ジャーナル. 92-93 (2002)

Kenji Kabashima：“PG 和免疫之间有什么关系？花生四烯酸级联问答”《医药杂志》92-93 (2002)。