抗体産生細胞ホーミング機序の解明と臨床応用への試み

抗体产生细胞归巢机制的阐明及临床应用尝试

基本信息

批准号：
19659287
负责人：
椛島健治
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoto University (2008)University of Occupational and Environmental Health, Japan (2007)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

抗体産生細胞である形質細胞には長期寿命型と短期寿命型の2種類存在する。ところがこれらの役割の違いや局在、表面マーカーの違いなどにおいて、多くのことが不明のままである。そこで、これら2つのサブセットの違いを明確にし、さらに2次リンパ器官から骨髄へのホーミングメカニズムの制御機構の解明を目指すことを本研究の目的とする。申請者らは、短期寿命型形質細胞が、CXCR4hi+S1P1lo+であり、長期寿命型形質細胞がCXCR41o+S1P1hi+であること、さらに形質細胞が2次リンパ器官から血中にegressする際に、sphingosine-1-phosphateとその受容体の一つであるS1P1が関与していることを明らかにした。B細胞の後期分化を調節する転写因子の一つであるBlimp-1は抗体産生細胞に特異的に発現することが知られている。Blimp-1 GFP knockinマウスに免疫を行い免疫後の脾臓、血液、骨髄中のGFP陽性サブセットを調べると、脾臓にGFPint+とhigh+の2サブセットあるが、血中にはGFPint+のみ存在し、骨髄中では、GFPhigh+のみ存在していた。この所見に一致し、脾臓中の形質細胞はS1Pに対してGFPint+の形質細胞のみがS1Pへの化学遊走能を有しており、S1P1mRNAの発現もBlimplGFPint+に強く発現していた。また、ハプテン反復塗布により誘導するアトピー性皮膚炎モデルを行うと、皮膚や所属リンパ節にIgE産生形質細胞が認められた。以上より、形質細胞のホーミングや寿命の決定においてS1P-S1P1シグナルが重要であり、このシグナルを調節することが、今後アトピー性皮膚炎をはじめとするアレルギー疾患や自己免疫疾患における治療へ発展する可能性を呈した。

有两种类型的浆细胞是产生抗体的细胞：长寿和短暂的。但是，关于角色，定位和表面标记的差异，许多事情仍然未知。因此，这项研究的目的是阐明这两个子集之间的差异，并进一步阐明控制从次级淋巴机器人到骨髓的归巢机制的机制。 The applicants revealed that the short-term life spanned plasma cells are CXCR4hi+S1P1lo+, and the long-term life spanned plasma cells are CXCR41o+S1P1hi+, and that sphingosine-1-phosphate and one of its receptors, S1P1, are involved when plasma cells egress from secondary lymphoid organs into the blood. Blimp-1是调节B细胞晚分化的转录因子之一，已知在产生抗体的细胞中特异性表达。当免疫后检查BLIMP-1 GFP敲击蛋白，并在脾脏，血液和骨髓中检查GFP阳性子集时，脾脏中有两个GFPINT+和高+子集，但仅存在于血液中的GFPINT+，并且GFPHIGH+存在于骨髓中。与这一发现一致，只有脾脏中的浆细胞具有针对S1P的GFPINT+浆细胞具有化学成分为S1P的能力，并且S1P1 mRNA的表达在BlimplGFPINT+中也强烈表达。此外，当进行反复施用的特应性皮肤炎模型时，在皮肤和区域淋巴结中发现了产生IgE的浆细胞。从以上，S1P-S1P1信号在确定浆细胞归巢和寿命方面很重要，并且调节该信号可能会发展为对过敏性疾病的未来治疗，包括特应性皮炎和自身免疫性疾病。