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海洋シアノバクテリア由来の熱帯病治療薬リード化合物の創製

创造用于治疗源自海洋蓝藻的热带疾病的先导化合物

基本信息

批准号：
20H02870
负责人：
末永聖武
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、海洋シアノバクテリアを探索限として、熱帯病治療薬のリード化合物となり得る物質を探索している。2022年度は3種の新規物質を単離し、いずれについてもその全合成を達成した。これらは全て論文発表済みである。伊江島で採集した海洋シアノバクテリアから腫瘍細胞に対して強力な増殖阻害活性を示すイエゾシドを単離し、計算化学や合成的手法により、その絶対立体構造を明らかにした。イエゾシドは構造新規性が高く、ペプチドーポリケチドー糖が結合したハイブリッド化合物である。さらに作用機構解析を行い、その作用標的が小胞体膜上のカルシウムポンプ(SERCA）であることを解明した。SERCA阻害の強さはnMオーダーであり、史上2番目に強力である。イエゾシドの全合成も達成している。石垣島で採集した海洋シアノバクテリアから、細胞密度依存的な増殖阻害活性を示すカルドラゾールを単離し、その構造を明らかにした。作用機構解析の結果、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iを阻害することが分かった。さらに、カルドラゾールの全合成を達成した。奄美大島で採集した海洋シアノバクテリアから、わずか68 μgの極微量成分であるベルアミドを単離した。高磁場NMR、計算化学を用いて、その相対立体構造を推定した。さらに、両方の鏡像体を全合成し、キラルHPLCにおける保持時間を天然体のものと比較することによって、絶対立体構造を決定した。さらに合成品を用いた生物活性試験により、ベルアミドが抗トリパノソーマ活性をもつことを明らかにした。

This study is aimed at exploring the limits of marine life and the potential of compounds for the treatment of tropical diseases. In 2022, the total synthesis of three new substances was achieved. The whole paper is written in Chinese. Ie Island collected marine cells for strong growth inhibition activity, computational chemistry and synthesis methods, and the unique three-dimensional structure The structure of the new type of sugar is high, and the sugar is high. The mechanism of action is analyzed and the target of action is clarified. SERCA resistance is strong, historically strong. The total synthesis of the three components is achieved. Ishigaki Island is a collection of marine organisms, cell density-dependent proliferation inhibition activity, and the structure of these organisms is clearly defined. The results of the analysis of the mechanism of action show that the respiratory lock complex I has been isolated from the body. The total synthesis of the three components was achieved. The amount of fine particles collected from the ocean in the United States is 68 μg. High magnetic field NMR, computational chemistry, and phase contrast stereo structure estimation The total synthesis, HPLC retention time, and the determination of the absolute structure of the mirror image of the natural body In addition, the biological activity test of synthetic products is carried out in a timely manner.