RB1 tumor suppressor functions in metabolism

RB1 肿瘤抑制在代谢中的作用

• 批准号: 20H03509
• 负责人: 高橋 智聡
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03509/
• 关键词: がん; 代謝; がん抑制遺伝子; RB1; CDK阻害剤; がん代謝; CDK4/6阻害剤; CDK2/4/6阻害剤; 治療抵抗性; RAS; EGFR; AMPK; CDK; Ras; 未分化性; コレステロール; PGAM1,2; ELOVL6; セラミド; 解糖系; 脂質代謝; 炎症; RB

RB1がん抑制遺伝子産物は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁に不活性化し、そのことは、G1期からS期への促進のみでなく、転移、細運命変換や上皮間葉変換等の誘導に寄与する事が知られていた。我々は、このようなコンテクストにおけるRB1機能の分子基盤を探索すべく網羅的な遺伝子発現・代謝解析を行い、脂質代謝のマスターレギュレーターであるSREBP転写因子群や解糖系酵素であるPGAM1,2がRB1のnon canonicalな標的である事等を出した。そして、これらの発見をヒントに、RB1が、細胞周期制御分子や組織特異的転写因子との強調に加え、細胞の代謝を巧妙に節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御するというアイデアを得た。本計画では、RB1が代謝を制御するメカニズムとその生理的意義を詳細に解明することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に迫ることを目指した。R4年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6の阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構を解明した。またELOVL6阻害の効果が免疫不全マウスにおいては観察されなかったこととELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発限変化を見出した。RB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。RAS変異がん（肺がん、大腸がん、膵臓がん）にたいしてCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続け、CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序の探索の過程で、RB1とEGFR/Rasシグナルの関係性が浮上した。

RB1 inhibitors frequently inactivate, shift, and induce epithelial and mesenchymal changes during the development of their genes. We explore the molecular basis of RB1 function, including gene discovery, metabolic analysis, lipid metabolism, SREBP, factor group, glycogen-solubilizing enzymes, PGAM1,2 and RB1's non canonical target. In addition, cell cycle control molecules, tissue-specific transcription factors, and stress factors are also included. In addition, cell metabolism is cleverly regulated. In addition, cell differentiation is controlled. This project explains in detail the physiological significance of RB1 and RB1 in metabolic control, and indicates the essential state of metabolism. In R4, new targets for RB1 were identified and mechanisms for resistance to accumulation of C16 fatty acids in ELOVL6 were clarified. The effect of ELOVL6 inhibition on immune response was observed in the activation of STING pathway and in the development of several types of immune response. RB1 and AMPK exploration, RB1, Myc Ras and control of the accident The relationship between RB1 EGFR and Ras has been raised in the process of exploring the mechanism of resistance development for CDK4/6 inhibitors.

项目成果

Treatment of RB1-intact cancers with CDK4/6 inhibitor combination therapy.

使用 CDK4/6 抑制剂联合疗法治疗 RB1 完整癌症。

• 发表时间: 2021
• 作者: Sheng J;Kohno S;Okada N;Ajioka I and Takahashi C.
• 通讯作者: Ajioka I and Takahashi C.

髙橋智聡研究室ホームページ

高桥智壮实验室主页

A mutant p53 P72R driven modulation of CXCR5-CXCL13 axis in human B cell lymphoma-migration

突变体 p53 P72R 驱动人 B 细胞淋巴瘤迁移中 CXCR5-CXCL13 轴的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: 大槻 祥一郎;Taylor Shalina;Li Dan;Moonen JR;Marciano David;Cao Aiqin;Wang Lingli;澤田 博文;三谷 義英;Rabinovitch Marlene;Santosh Kumar Gothwal
• 通讯作者: Santosh Kumar Gothwal

RB1-SUCLA2欠損による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の探索

针对 RB1-SUCLA2 缺陷引起的代谢脆弱性的前列腺癌治疗探索

• 发表时间: 2020
• 作者: 河野晋;Paing Linn;曽我朋義;高橋智聡
• 通讯作者: 高橋智聡

RB1-SUCLA2欠失による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の開発

针对 RB1-SUCLA2 缺失引起的代谢脆弱性开发前列腺癌疗法

• 发表时间: 2021
• 作者: 河野晋;高橋智聡
• 通讯作者: 高橋智聡