RB1 tumor suppressor functions in metabolism

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RB1がん抑制遺伝子産物は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁に不活性化し、そのことは、G1期からS期への促進のみでなく、転移、細運命変換や上皮間葉変換等の誘導に寄与する事が知られていた。我々は、このようなコンテクストにおけるRB1機能の分子基盤を探索すべく網羅的な遺伝子発現・代謝解析を行い、脂質代謝のマスターレギュレーターであるSREBP転写因子群や解糖系酵素であるPGAM1,2がRB1のnon canonicalな標的である事等を出した。そして、これらの発見をヒントに、RB1が、細胞周期制御分子や組織特異的転写因子との強調に加え、細胞の代謝を巧妙に節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御するというアイデアを得た。本計画では、RB1が代謝を制御するメカニズムとその生理的意義を詳細に解明することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に迫ることを目指した。R4年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6の阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構を解明した。またELOVL6阻害の効果が免疫不全マウスにおいては観察されなかったこととELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発限変化を見出した。RB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。RAS変異がん（肺がん、大腸がん、膵臓がん）にたいしてCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続け、CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序の探索の過程で、RB1とEGFR/Rasシグナルの関係性が浮上した。