RECKによるNotchシグナルの上方制御

RECK 对 Notch 信号的上调

• 批准号: 18659085
• 负责人: 高橋 智聡
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659085/
• 关键词: RECK; Notch; Notchリガンド; 神経幹細胞; ADAM; MT1-MMP; MMP; 大脳皮質; Delta; シェディング; ノックアウトマウス; ADAM10; Jagged; Nestin; neural precursor cells; stem cells

本研究において、RECKがADAM10の内在性の阻害因子であること、RECK欠損マウス中枢神経系において、Notch受容体のリガンドであるDeltaのシェディングがADAM10依存的に亢進するために、Notchシグナルが減弱し、神経前駆体細胞の早熟分化が誘導されることを明らかにした(Nature Neurosci.10:838-45,2007)。一方、Nestin陽性細胞系列における.RECKの過剰(遷延)発現は、小脳症を引き起こした。面白いことに、このマウスでも、Notchシグナルの増強ではなく、減弱が観察された。つまり、ADAM10の活性は高すぎても低すぎてもNotchシグナルを撹乱する。実際、ADAM10欠損マウスでは、Notchシグナルが減弱するが、マウスにおいてADAM10はNotch受容体をシェディングしない。よって、後者においては、Notchリガンドと受容体を両方発現する細胞が増えるため、神経幹細胞間の方向性が生じなくなること、そして、Notchリガンドは同細胞で発現する(in-cis)受容体の活性化を抑制する作用があることが機序になると考えられた。これらの知見から、ADAM10活性が厳密に制御されることが中神経系発生において重要であることがわかった。一方、我々は、血管内皮細胞、間葉系幹細胞におけるRECKの役割を追求、RECKがNotchシグナル以外の増殖シグナルにも影響を与えることを発見した。血管内皮細胞において、RECKは、MMP依存的にインテグリン受容体の活性化を制御する。さらに、特定の血管増殖因子は、血管内皮細胞においてRECK発現を強く誘導する。RNA干渉法を用い増殖刺激下でRECKを誘導出来なくした細胞は、細胞老化を引き起こす。目下、この機序を探索中である。

In this study, RECK was found to be an intrinsic inhibitor of ADAM10, and RECK was found to be deficient in ADAM10-dependent hyperactivity, and in the early induction of neuronal differentiation (Nature Neuroscience. 10:838- 45, 2007). A square, Nestin positive cell series is lost.RECK's excessive (delayed) development is lost, small disease is caused by the beginning of the disease. White, white, white, The activity of ADAM10 is high and low. In fact, ADAM10 is short of loss, Notch receiver is weak, and ADAM10 is Notch receiver. The mechanism for inhibiting the activation of receptors in the same cells is discussed in this paper. ADAM10 activity is controlled by the central nervous system. The effect of RECK on proliferation of vascular endothelial cells and mesenchymal stem cells was observed. Vascular endothelial cells, RECK, MMP dependent regulation of receptor activation In addition, certain vascular growth factors strongly induce RECK expression in vascular endothelial cells. RNA stem cells are induced by medium growth stimulation, and cell aging is induced. In the present, the order of the mechanism is explored.

项目成果

ADAM10阻害因子RECK によるNotchシグナル伝達系制御

ADAM10 抑制剂 RECK 对 Notch 信号系统的调节

• 发表时间: 2007
• 作者: T. Muraguchi;Y. Takegami and C. Takahashi*;高橋智聡
• 通讯作者: 高橋智聡

The Biological Role of RECK and Its Mechanism

RECK的生物学作用及其机制

• 发表时间: 2007
• 作者: T. Muraguchi;Y. Takegami and C. Takahashi*;高橋智聡;C. Takahashi
• 通讯作者: C. Takahashi

Nras loss induces metastatic conversion of Rbl- deficient neuroendocrine thyroid tumor

Nras 缺失诱导 Rbl 缺陷型甲状腺神经内分泌肿瘤的转移性转化

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature Genetics 38
• 作者: C.;Takahashi;B.;Contreras;T.;Iwanaga;Y.;Takegami;A.;Bakker;R. T.;Bronson;M.;Noda;M.;Loda;J. L.;Hunt;M. E.;Ewen
• 通讯作者: Ewen

Rb Regulates DNA Damage Response and Cellular Senescence through E2F-Dependent Suppression of N-Ras Isoprenylation

• DOI: 10.1016/j.ccr.2009.03.001
• 发表时间: 2009-04-07
• 期刊: CANCER CELL
• 影响因子: 50.3
• 作者: Shamma, Awad;Takegami, Yujiro;Takahashi, Chiaki
• 通讯作者: Takahashi, Chiaki

RECK forms cowbell-shaped dimmers and inhibits MMP-catalyzed cleavage of fibronectin.

RECK 形成牛铃形二聚体并抑制 MMP 催化的纤连蛋白裂解。

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Biol. Chem. 284
• 作者: A. Omura;T Matsuzaki;K. Miio;T. Ogura;M. Yamamoto;A. Fujita;K. Okawa;H. Kitayama;C. Takahashi;C. Sato;M. Noda.
• 通讯作者: M. Noda.