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複合変異マウスを用いたがん化・転移シグナルの研究

利用复合突变小鼠研究癌化和转移信号

基本信息

批准号：
18012025
负责人：
高橋智聡
金额：
$ 7.36万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012025/
关键词：
がん遺伝子癌抑制遺伝子 ras 甲状腺髄様がんセネセンス DNA損傷悪性化 Rb N-ras Medullary thyroid cancer oncogene tumor suppressor metastasis malignant conversion senescence

项目摘要

Rbヘテロ型マウスは、甲状腺C細胞において、正常アレルの欠損により、腺腫を生じる。このマウスでN-ras遺伝子を追加欠損すると、Rb欠損C細胞腺腫が悪性転換する。RbN-ras二重ヘテロ型マウスに生じたC細胞腫では、Rb正常アレル欠損に続いて、N-ras遺伝子座のLOHと悪性化が観察される。N-ras野生型Rb欠損C細胞腺腫を詳細に解析したところ、多種のDNA損傷応答因子と、セネセンスマーカーの発現を観察した。N-rasホモ型マウスから生じた腫瘍において、これらはことごとく、発現消失した。RbN-ras両欠損C細胞株に野生型N-rasを導入すると、DNA損傷、セネセンスが誘導され、ヌードマウス皮下移植腫瘍は良性組織型を示した。この細胞では、導入野生型N-Rasが等分子数活性化型(V12)の約5分の1程度活性化され、p130がヒストンメチル転移酵素と結合していた。V12導入細胞では、セネセンスは誘導されず、このような結合も見いださなかった。次に、Rb欠損時のN-Ras活性の亢進の機構を調べるために、RbN-ras両欠損マウス由来C細胞株にRbを急速導入、細胞周期変化が誘導される前にmRNAを回収、マイクロアレイ解析を行った。その結果、Rasの活性調節に直接に関わるあるファミリーがRbによる発現抑制を受けることが判明した。これらのプロモーター領域に、E2F結合配列とともに、E2Fの影響を受ける転写因子の結合配列を多数見いだし、ChIP解析、ルシフェラーゼ解析により、これらが、発見した遺伝子群の転写制御に必須であることを確認した。さらに、Rbヘテロ欠損と同時に、p16Ink4a,p19ARF,ATM,Suv39h1のいずれかをホモ型欠損する二重ノックアウトマウスコホート群を作製し、腫瘍表現型を解析した。以上により、我々は、Rb失活細胞の癌化を阻止する重要な生体防御機構を見つけた。

Rb, thyroid, thyroid and thyroid. In addition, there is a deficiency in the number of N-ras, and that in the case of Rb, there is a sexual disorder in the gland of the cell. The RbN-ras double phenotype is abnormal, the normal Rb is abnormal, the N-ras is abnormal, and the constellation of LOH is sexualized. N-ras wild-type Rb is deficient in the analysis of cytosolic DNA, multiple DNA response factors, and immunoassay assay. The N-ras virus type is known to have a negative effect on the health of the patient, so that it will disappear now. RbN-ras