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野生型N-ras遺伝子の組織特異的がん抑制効果とその機構

野生型N-ras基因的组织特异性抑癌作用及其机制

基本信息

批准号：
15659068
负责人：
高橋智聡
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659068/
关键词：
がん転移 Rb Ras Rho マウス癌抑制遺伝子癌遺伝子がん遺伝子がん抑制遺伝子 ras N-ras Rh LOH

项目摘要

Rasプロト癌遺伝子は組織によって相反する作用を持つ。本研究では、Rbをホモ型欠損することによって生じる2種類のがん細胞においてN-ras遺伝子がどのような働きを持つのかを調べた。Rbをヘテロ型欠損したマウスは、Rb遺伝子のLOHにともない、下垂体腺がん(悪性)と甲状腺カルシトニン産生(C)細胞腺腫(良性)を発症する。Rbヘテロ型欠損に加えN-rasをホモ型欠損させたマウスでは、下垂体腺がんの分化傾向が進み、浸潤性が抑制された。対照的に、C細胞からは極めて転移性の高い甲状腺髄様がんが発生した。また、N-rasがヘテロ型になっているとき、このマウスに生じたC細胞腫の36%でN-rasのLOHとそれに伴う腫瘍の悪性転換を観察した。RbN-ras両欠損C細胞がん株では細胞運動を制御するRhoAの活性が亢進したが、野生型N-rasの導入によってこの活性を抑制できることがわかった。面白いことに、同コピー数の活性化型N-rasは反対にRhoAの活性をさらに亢進させた。ヒトの肺癌あるいはマウスに実験的につくらせた皮膚癌、肺癌などで、活性化型の突然変異をもったrasアレルの出現にだけではがんを発症せず、対立する正常アレルの欠損が腫瘍の発生に必須になる場合があることが知られる。つまり、野生型のrasアレルは正常型のそれに対して遺伝学的優性な働きを持つと解釈できる。RhoAの活性制御に関する相反的な作用は、このことのメカニズムの一端を担っていると思われる。最後に、このようなN-ras遺伝子の欠損がヒトの当該がんでも観察されるかどうかを調べた。ヒトの散発性甲状腺髄様がんでは、N-rasを含む染色体1番短腕領域のアレル数異常が効率に観察されることが報告されていた。我々はN-ras近傍のマイクロサテライトマーカーをもちいて、同上18症例を解析した。この結果、そのうちの10例でN-ras遺伝子のLOHを検出した。

Ras cancer gene has the opposite effect. In this study, two kinds of cells were selected from the group consisting of Rb, Rb and N-ras. Rb type deficiency, Rb gene LOH, hypophysis, thyroid gland production (C) cell adenoma (benign) Rb type deficiency increases N-ras type deficiency, and the differentiation tendency of hypophysis gland increases and infiltrates. In contrast, C cells are extremely reactive and hyperthyroid. 36% of C cell tumors were caused by N-ras and LOH. RhoA activity was increased in RbN-ras deficient C cells and inhibited in wild-type N-ras introduced cells. The active N-ras of the same number of cells in the same cell line react to the activity of RhoA. Skin cancer, lung cancer, active type of sudden change, ras loss, occurrence of lung cancer, lung cancer, active type of sudden change, abnormal type of lung cancer, skin cancer, lung cancer, active type of lung cancer, active type of lung cancer, skin cancer, lung cancer, active type of lung cancer, active type of lung cancer The wild-type ras were found to be genetically superior to the normal type. RhoA's active control system has opposite effects. Finally, the loss of N-ras is not enough. The frequency of sporadic thyroid gland abnormalities including N-ras and N-ras in chromosome 1 and N-ras in chromosome 2 was observed and reported. I'm sorry, but I'm sorry. 10 cases of N-ras gene LOH detection