Rbがん抑制遺伝子欠損によって誘導される蛋白質高イソプレニル化の研究

Rb不活性化によって誘導されるイソプレニル化の亢進は、Rb-E2F複合体によるSREBP転写因子群の転写制御によるものと考えられる。今年度は、RbとSREBP転写因子群の遺伝学的関係を更に探求した。様々な遺伝学低背景をもつ細胞においてRbをノックダウンすることによって、Rb蛋白質不活性化によるSREBP転写因子群の転写亢進は、がん抑制遺伝子p53のステータスによって大きく左右されることがわかった。SREBP転写因子群によって転写制御を受ける遺伝子のなかにfatty acid synthaseがある。これは、腫瘍の悪性進展過程において発現が誘導され、その産物に対する阻害剤には、種々のがんにおける治療効果が期待されている。がん細胞において特異的に観察される代謝異常は、Warburg効果として有名な解糖系の亢進と、もうひとつは、脂肪酸合成の亢進である。ヒトの大半のがんで異常の観察されるRbおよびp53が、脂肪代謝経路においてクロストークしているという発見である。また、p53は、すでに、解糖系の様々な酵素の転写制御に関わることが報告されている。更には、Rb不活性化によってSREBPが強く誘導される細胞は、スフィア形成や、胚性遺伝子の発現誘導など、幹細胞のような挙動を示すこともわかってきた。がんの代謝異常とがん幹細胞をつなぐ知見である可能性がある。以上の発見は、がん細胞における代謝異常出現の機構と意義を説明するのみならず、このような代謝異常の制御ががんの克服に繋がるであろうことを明確に指し示すものと考える。今後は、がん悪性進展におけるSREBP転写因子群とその下流遺伝子の働きに焦点をあてて研究を進める。

Rb不活性化によって誘導されるイソプレニル化の亢進は、Rb-E2F複合体によるSREBP転写因子群の転写制御によるものと考えられる。今年度は、RbとSREBP転写因子群の遺伝学的関係を更に探求した。様々な遺伝学低背景をもつ細胞においてRbをノックダウンすることによって、Rb蛋白質不活性化によるSREBP転写因子群の転写亢進は、がん抑制遺伝子p53のステータスによって大きく左右されることがわかった。SREBP転写因子群によって転写制御を受ける遺伝子のなかにfatty acid synthaseがある。これは、腫瘍の悪性進展過程において発現が誘導され、その産物に対する阻害剤には、種々のがんにおける治療効果が期待されている。がん細胞において特異的に観察される代謝異常は、Warburg効果として有名な解糖系の亢進と、もうひとつは、脂肪酸合成の亢進である。ヒトの大半のがんで異常の観察されるRbおよびp53が、脂肪代謝経路においてクロストークしているという発見である。また、p53は、すでに、解糖系の様々な酵素の転写制御に関わることが報告されている。更には、Rb不活性化によってSREBPが強く誘導される細胞は、スフィア形成や、胚性遺伝子の発現誘導など、幹細胞のような挙動を示すこともわかってきた。がんの代謝異常とがん幹細胞をつなぐ知見である可能性がある。以上の発見は、がん細胞における代謝異常出現の機構と意義を説明するのみならず、このような代謝異常の制御ががんの克服に繋がるであろうことを明確に指し示すものと考える。今後は、がん悪性進展におけるSREBP転写因子群とその下流遺伝子の働きに焦点をあてて研究を進める。