全身疾患に随伴するうつ症状・認知機能低下の共通メカニズム解明と治療への応用

阐明与全身性疾病相关的抑郁症状和认知能力下降的常见机制及其在治疗中的应用

• 批准号: 20H03577
• 负责人: 中曽 一裕
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03577/
• 关键词: 認知症; うつ; ミクログリア; グルタミン酸; xCT; 認知機能障害; うつ病; 認知機能低下; うつ症状

本研究は，うつ症状や認知機能低下に関する共通メカニズムとしてミクログリア（MG）xCTから放出されるグルタミン酸（Glu）の関与を明らかにするものである．＜細胞実験＞培養MGを用い，アミロイドβ（Aβ），MPTP，ビタミンE欠乏によるxCTの発現量の変化を検討した．MGが活性化されCT発現量が増加すると，培養上清にGluが放出されること，xCT阻害でGlu放出が抑制されることを明らかにした．＜動物実験＞①ビタミンE欠乏，②MPTP投与，③アルツハイマー病（AD）の各モデルマウスにおいてxCTの関与を検討した．①では，長期ビタミンE欠乏による認知機能低下，自発活動性低下は，xCT欠失では生じにくいことを明らかにした．また，ビタミンE欠乏の脳では，MGおよびアストロサイトにxCTの発現を認め，xCTから放出されるGluも重要である可能性が示唆された．②ではMPTP投与により，脳内MGにxCTが発現すること，MPTPによる自発性運動低下がxCT欠失マウスでは軽減されることを見出した．野生型とxCT欠失マウスを比較した際，MPTP投与によるドパミン神経脱落の程度には差がないことから，MPTPによる症状には，神経細胞脱落だけではなく，MGのxCTも関与していることを示した．③では，遺伝子改変によるADマウスとxCT欠失マウスの交配により，xCT欠失マウスではADとしての認知機能低下が軽減すること，またxCT阻害剤により認知機能低下を抑制できることを明らかにした．さらに，脳内Aβ蓄積もxCT欠失マウスでは軽度であることを明らかにした．＜MG特異的xCT欠失マウスの作製＞MG選択的にxCT遺伝子が欠失するマウスを作成した． ADマウスとの交配により，MG xCTを欠失したADマウスが誕生しており，今後，認知機能への影響やAβ蓄積の変化を検討する予定である．

This study was conducted to investigate the relationship between symptoms and cognitive impairment, and the relationship between symptoms and cognitive impairment and the release of glutamate (Glu). <Cell culture> In the culture of MG, the production of β (Aβ), MPTP, XCT and the production of β (Aβ), MPTP and the production of β (A β), MPTP, XCT and the production of β (A β), MPTP and the production of β (A β), MPTP, XCT and the production of β (A β), MPTP and the production of β (A β), MPTP and the production of β (A β (A β)), MPTP and the production <Animal Status>① E, ②MPTP, ③ (AD) 1. Long-term deficiency of cognitive function, low spontaneous activity, deficiency of xCT The possibility that xCT will be released is shown by the fact that xCT will be released in the future. (2) MPTP throw and drop, internal MG xCT found, MPTP spontaneous movement low xCT lost, lost, lost. When comparing wild-type xCT deficiency, MPTP expression is different from that of normal, MPTP expression is different from that of normal, MG expression is different from that of normal. 3. In case of cognitive impairment, the cognitive impairment is inhibited. Aβ accumulation in the interior of the building is due to the loss of the building. <MG specific xCT default>MG selected xCT default>MG selected xCT default. AD is not available. In the future, the effects of cognitive function and Aβ accumulation will be discussed.

项目成果

TYRO3 promotes chemoresistance via increased LC3 expression in pancreatic cancer.

• DOI: 10.1016/j.tranon.2022.101608
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: TRANSLATIONAL ONCOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Hara, Kazushi;Horikoshi, Yosuke;Morimoto, Masaki;Nakaso, Kazuhiro;Sunaguchi, Teppei;Kurashiki, Tatsuyuki;Nakayama, Yuji;Hanaki, Takehiko;Yamamoto, Manabu;Sakamoto, Teruhisa;Fujiwara, Yoshiyuki;Matsura, Tatsuya
• 通讯作者: Matsura, Tatsuya

認知症治療標的候補としてのミクログリアxCT

小胶质细胞 xCT 作为痴呆症治疗的候选靶点

• 发表时间: 2023
• 作者: Yoshino Mai;Aihara Masamune;Gotoh Yasuhiro;Akimoto Masaru;Tatsuhara Wakana;Kiyosuke Makiko;Matsushima Yuichi;Uchiumi Takeshi;Hayashi Tetsuya;Kang Dongchon;中曽一裕
• 通讯作者: 中曽一裕

ビタミンE欠乏マウスの精神神経症状におけるミクログリアxCTの関与

小胶质细胞 xCT 与维生素 E 缺乏小鼠神经精神症状的关系

• 发表时间: 2023
• 作者: Kamata Y;Tominaga M;Umehara Y;Honda K;Kamo A;Moniaga CS;Komiya E;Toyama S;Suga Y;Ogawa H;Takamori K;長嶺秀俊，堀越洋輔，中曽一裕
• 通讯作者: 長嶺秀俊，堀越洋輔，中曽一裕

MPTP誘発パーキンソン病モデルにおける活動性低下はミクログリアxCT/xc-系と関係している

MPTP 诱导的帕金森病模型中活性降低与小胶质细胞 xCT/xc 轴相关

• 发表时间: 2020
• 作者: 中曽一裕;大端 周;北川良憲;堀越洋輔;倉敷達之;松浦達也
• 通讯作者: 松浦達也