ヒト神経筋接合部モデルを用いた先天性筋無力症候群などの病態解析

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先天性筋無力症(CMS)及び脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたNMJ病変の疾患モデルを構築している。CMSについて、ACRE (アセチルコリン受容体εサブユニット)をノックアウトしたiPS細胞を神経筋接合部に分化誘導したところ、神経筋接合部構成能の低下を認めた。またこれに関連して筋収縮能の低下を認めたため、病態再現に成功したと考え、現在論文投稿準備中である。SMAの原因遺伝子SMNが骨格筋で欠損することによる筋萎縮のメカニズムは不明であったが、我々は、SMA患者さん由来の疾患特異的iPS細胞およびSMN欠損マウス筋芽細胞を用いて研究を行い、SMAにおいて、骨格筋の形成過程でmiR-1およびmiR-206の発現量が低下することで、ミトコンドリアの機能異常が引き起こされることを明らかにした。加えて、SMNがmiR-1およびmiR-206の転写開始点上流に結合していることを見出し、SMNがこれらの発現調節に関与している可能性を示した。また、SMAモデルマウスより単離した骨格筋幹細胞にmiR-1およびmiR-206を導入し筋管細胞へと分化誘導した場合、ミトコンドリアの機能、筋管細胞形成、骨格筋の収縮能が改善することがわかった。以上を取りまとめ、査読付き英文誌に投稿し、採択された。以上より、本研究は、SMAの骨格筋病変の発症機構の１つを明らかにした。今後、骨格筋を標的とした新規治療法の開発に繋がることが期待される成果である。