Elucidation of the molecular mechanism of tendon and ligament homeostasis

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運動器は、筋肉と骨・軟骨が腱・靱帯によって結びつけられ、正確かつ強靭な機能を発揮する。しかし、腱・靱帯が運動刺激を感知し、恒常性を維持する分子機構はまだ解明されていない。そこで、我々は腱細胞の動態に注目し、転写因子Mkxが腱のアナボリックなメカノ刺激を感知し恒常性を調節する役割を明らかにした。また、Mkxの活性化が腱の肥大・強化を引き起こすメカニズムを解析した。Mkx遺伝子を編集したマウスを用いて、腱細胞の遺伝子ネットワークを解析したところ、メカノ刺激依存的に増強するMkxの遺伝子発現によって、下流で直接制御される一連の腱特異的な遺伝子発現制御が観察された。更に、運動刺激が腱細胞に与える影響を個体レベルで検証し、遺伝子プログラムと組織構築・再編成を行う分子メカニズムを解析した。興味深いことに、メカノ刺激を感知して上昇するMkxは、一連の腱の遺伝子制御を行うことで、結果、個体レベルにおいて、生理学的な運動機能の向上を著しく増強する機能があることが明らかとなった。これらの実験結果を基に、ヒトの腱組織における腱細胞の機能を比較し、Mkxを中心とした腱特異的な遺伝子プログラムが存在し、腱の恒常性維持に関与する可能性が示唆された。以上の研究により、運動器の要となる腱・靱帯の機能の一端が明らかになり、将来の腱組織の疾患や損傷、加齢に対する医療応用の基盤を提供できると期待された。