糖尿病における消化管ペースメーカー細胞の病態生理機能の解明と創薬標的への応用

阐明糖尿病中胃肠起搏细胞的病理生理功能及其在药物发现靶标中的应用

基本信息

批准号：
20J11240
负责人：
岸和寿
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

糖尿病患者における消化管運動異常（糖尿病性胃腸症）は腹痛や嘔吐などの臨床症状を引き起こすだけでなく、特に消化管運動亢進は糖尿病治療における血糖コントロールを悪化させることから臨床上問題視されている。これまで糖尿病性胃腸症は神経障害による消化管運動の抑制と理解されてきたが、近年の疫学調査では消化管運動亢進を呈する糖尿病患者が多く存在することが明らかとなった。しかし、糖尿病による消化管運動亢進の発症メカニズムや進行、治療に関する基礎研究は進んでおらず、病態生理機能に関する知見は少ない。本研究では、1型糖尿病モデルマウスにおいて超音波検査をはじめとしたin vivo評価系を駆使し、①消化管運動亢進は上部消化管で生じる病態であり、糖尿病の発症初期から慢性経過の全てのステージにおいて起こり得ること、②消化管運動亢進を呈するマウスでは筋層間神経叢に存在するカハール介在細胞（ICC-MP）の増殖に伴って消化管の自発性収縮の頻度が亢進すること、③このICC-MPの増殖は抗酸化酵素ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現亢進によるM2マクロファージおよび血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRα）陽性細胞を介したSCF/c-Kitパラクラインシグナルの増強によって促進されることを証明することに成功した。また、分子標的薬によるICCの増殖に関与する受容体シグナルの阻害が、糖尿病性胃腸症の治療として有用となる可能性を示すことができた。消化管運動亢進は医原性低血糖や食後の血糖値スパイクによって糖尿病の治療成績と予後を悪化させる重要な決定因子である。本研究で提示したICCに関する新たな分子機構とそれを応用した治療戦略は、糖尿病合併症の予防と予後悪化の抑制に貢献し得る知見であると考えられた。

糖尿病患者的胃肠道功能障碍（糖尿病性胃肠道疾病）不仅引起临床症状，例如腹痛和呕吐，而且还增加了尤其会使胃肠道运动的能力，从而导致糖尿病治疗中血糖控制恶化，从而使其成为临床问题。到目前为止，糖尿病性胃肠病学已被理解为神经病引起的胃肠道运动的抑制，但是最近的流行病学调查显示，许多糖尿病患者表现出高胃肠道运动。但是，对糖尿病诱导的高胃肠道运动的机制，进展和治疗的基础研究尚未进展，并且对病理生理学的了解很少。在这项研究中，我们成功地证明了1）超胃肠道是一种病理学，发生在胃肠道上部，可以在慢性过程的所有阶段发生，从糖尿病的早期阶段，2）鼠标，2）表现出表现出高度胃肠道超动的小鼠，会增加胃突出的频率，并增加了胃突出的频率，并伴随着胃突的频率。（ICC-MP）存在于心肌神经丛中，3）ICC-MP的生长是通过M2巨噬细胞和血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRα）阳性细胞增强SCF/C-KIT旁分泌信号传导来促进的，这是由于抗氧化剂氧化剂氧化剂氧化氧基蛋白氧化物酶（HOE EMEYEMEGENGENGEGEGENASE）（HOHEEME氧化与1）（HOHO）（HOHO）（HOHO HOHO HOHO）。此外，抑制通过分子靶向药物与ICC生长有关的受体信号已被证明可作为糖尿病性胃肠病学疾病的治疗方法。胃肠道高血糖是由于医源性低血糖和餐后葡萄糖峰值而导致糖尿病结果恶化和预后恶化的重要决定因素。本研究中提出的ICC的新分子机制以及应用它们的治疗策略被认为是有助于预防糖尿病并发症并抑制预后恶化的知识。