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網膜変性疾患に関わる新しい脂質代謝経路の同定と疾患調節メカニズムの解明

鉴定参与视网膜退行性疾病的新脂质代谢途径并阐明疾病调节机制

基本信息

批准号：
20J12307
负责人：
小野喬
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12307/
关键词：
網膜変性網膜色素上皮細胞 PNPLA6 iPLA2 ホスホリパーゼA2 リン脂質視細胞

项目摘要

全身性の神経障害を伴う複数の網膜色素変性症は、脂質代謝酵素の一群であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。このことから、PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。本研究では、①オリジナルに作出導入したコンディショナルPNPLA6欠損マウスを解析し、眼におけるPNPLA6の欠損はヒト網膜色素変性症と類似の網膜色素上皮細胞と視細胞の異常に特徴付けられる網膜変性をもたらすこと、②眼において、PNPLA6は網膜色素上皮細胞に主に発現しており、③膜リン脂質の一種であるホスファチジルコリン（PC）のsn-1とsn-2位の双方からそれぞれ脂肪酸を遊離してグリセロホスホコリン（GPC）に代謝するホスホリパーゼB（PLB）活性を持つこと、④このGPCはさらにコリンへと代謝され、網膜色素上皮細胞やそれと隣接する視細胞におけるミトコンドリアの調節はじめ、増殖や細胞死、細胞内代謝などを制御すること、⑤PNPLA6機能不全に基づく細胞レベル及び個体レベルの網膜変性は、コリンの補填により予防が可能であること、などを明らかとした。以上のことから、網膜色素変性症と相関するPNPLA6は、網膜色素上皮細胞の膜リン脂質（PC）からの内因性コリンの遊離に関わり、網膜色素上皮細胞や視細胞の膜リン脂質の新陳代謝やこれらの細胞の細胞間相互作用を制御することにより、網膜の恒常性の維持に重要な役割を担うものと考えられる。

Systemic neurological disorders are associated with multiple retinal pigment disorders, lipid metabolism enzymes, and PNPLA6 (Patatin-like phospholipase domain containing 6). PNPLA6 plays an important role in maintaining the constancy of the retinal system. It is also important to determine the substrate and product of this enzyme and the control mechanism of cell function. In this study, we analyzed the defect of PNPLA6 in retinal pigment cells, similar retinal pigment epithelial cells and abnormal characteristics of retinal pigment cells, and observed the defect of PNPLA6 in retinal pigment cells.(3) A kind of membrane lipid, which is composed of two parts of sn-1 and sn-2 positions of PC, is free from fatty acids.(4) GPC is metabolized, and its activity is regulated.(5) Omentum pigment epithelial cells are metabolized, and adjacent visual cells are cultured. Insufficiency of PNPLA6 in cellular metabolism may result in cellular and individual changes in cellular metabolism, and may result in a change in cellular metabolism. PNPLA6 is related to the intrinsic release of retinal pigment epithelial cell membrane lipid (PC), the metabolism of retinal pigment epithelial cell membrane lipid (PC), and the control of cell-cell interaction between retinal pigment epithelial cell and visual cell membrane lipid.