Identification and Pathophysiology of a Novel Phospholipid Metabolic Pathway Involved in Retinitis Pigmentosa

中枢神経障害を伴う網膜色素変性症の一群において、脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。そこで本研究では、網膜におけるPNPLA6の機能を明らかにし、本酵素の変異に基づく網膜変性のメカニズム解明を目指した。これまでに、PNPLA6は網膜色素上皮細胞においてホスホリパーゼB作用により生体膜リン脂質よりコリンを産生すること、およびタモキシフェン点眼・全身投与によるPNPLA6欠損マウスは網膜変性をきたすことを明らかにしてきた。切り出されたコリンは、網膜色素上皮細胞においてKennedy経路を通じて膜リン脂質の新輝合成に利用されると同時に、網膜色素上皮細胞から細胞外に遊離されることを明らかとした。さらに、網膜の視細胞は細胞外のコリンをコリントランスポーターを介して取り込み、コリン欠損条件では増殖抑制、形態学的異常、ミトコンドリア機能障害を呈することが明らかとなった。2022年度は、本研究成果を(1)眼科分子生物学研究会（横浜）、(2)眼薬理学会（奈良）、(3)生化学会大会（名古屋）、(4)東京大学生命科学シンポジウム（東京）において発表し、(1)にて奨励賞、(3)にて若手優秀賞、(4)にて優秀ポスター賞を獲得した。

中枢神経障害を伴う網膜色素変性症の一群において、脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。そこで本研究では、網膜におけるPNPLA6の機能を明らかにし、本酵素の変異に基づく網膜変性のメカニズム解明を目指した。これまでに、PNPLA6は網膜色素上皮細胞においてホスホリパーゼB作用により生体膜リン脂質よりコリンを産生すること、およびタモキシフェン点眼・全身投与によるPNPLA6欠損マウスは網膜変性をきたすことを明らかにしてきた。切り出されたコリンは、網膜色素上皮細胞においてKennedy経路を通じて膜リン脂質の新輝合成に利用されると同時に、網膜色素上皮細胞から細胞外に遊離されることを明らかとした。さらに、網膜の視細胞は細胞外のコリンをコリントランスポーターを介して取り込み、コリン欠損条件では増殖抑制、形態学的異常、ミトコンドリア機能障害を呈することが明らかとなった。2022年度は、本研究成果を(1)眼科分子生物学研究会（横浜）、(2)眼薬理学会（奈良）、(3)生化学会大会（名古屋）、(4)東京大学生命科学シンポジウム（東京）において発表し、(1)にて奨励賞、(3)にて若手優秀賞、(4)にて優秀ポスター賞を獲得した。