細胞競合の普遍的メカニズムとその生理的意義の遺伝学的解明

细胞竞争普遍机制的遗传学阐明及其生理意义

基本信息

批准号：
20J13935
负责人：
永田理奈
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J13935/
关键词：
細胞競合細胞死オートファジー Hippo TOR bantam

项目摘要

生体内で隣り合う２つの細胞間にわずかな性質の差が生じた際、細胞間相互作用を介して一方の細胞に細胞死が誘導される現象が存在する。この現象は「細胞競合」と呼ばれ、組織に残る細胞を「勝者」、排除される細胞を「敗者」と呼ぶ。細胞競合は組織の恒常性維持やがんの制御に重要な役割を果たすと考えられているが、その分子メカニズムはほとんど不明であった。研究代表者は、これまでにショウジョウバエを用いた遺伝学的解析を通じて、勝者細胞に近接する敗者細胞はオートファジー依存的な細胞死によって排除されることを見出していた。しかしながら、勝者-敗者境界面で活性上昇するオートファジーがどのようにして誘導されるかといったメカニズムはわかっていなかった。当該年度ではこれを明らかにするために、がん抑制経路であるHippo経路変異細胞が周りの正常細胞にオートファジー依存的な細胞死を誘導して排除するモデル系を用いて遺伝学的解析を行った。その結果、Hippo経路変異細胞ではmiRNA bantamを介してTORシグナルが活性化しており、これが周りの正常細胞のオートファジー誘導に必要であることがわかった。また、TORシグナルを阻害することで、Hippo経路変異細胞内のタンパク質合成の上昇も抑制されたことから、勝者細胞に近接する敗者細胞で活性上昇するオートファジーは勝者-敗者細胞間のタンパク質合成能の差によって引き起こされることが示唆された。重要なことに、この正常細胞のオートファジー依存的な細胞死が、Hippo変異細胞の腫瘍形成を促進することもわかった。今後、このオートファジー誘導機構を解明していくことで細胞競合の全貌が明らかになり、細胞間コミュニケーションの新たなコンセプトが確立されるとともに、これを人為的に制御することで新たながん治療に貢献できる可能性がある。

当生物体内两个相邻细胞之间的性质略有差异时，存在一种现象，其中一个细胞通过细胞 - 细胞相互作用在一个细胞中诱导细胞死亡。这种现象称为“细胞竞争”，并且保留在组织中的细胞被称为“赢家”，被排除的细胞称为“失败者”。人们认为细胞竞争在维持组织稳态和控制癌症方面起着重要作用，但其分子机制在很大程度上仍然未知。研究者先前已经发现，通过使用果蝇的遗传分析，通过自噬依赖性细胞死亡来消除接近赢家细胞的失败者细胞。但是，尚不清楚诱导自噬在赢家失利界面上增加活性的自噬的机制。为了澄清这一点，使用模型系统进行了遗传分析，其中突变细胞，癌症抑制途径，诱导和消除周围正常细胞中自噬依赖性细胞死亡。结果表明，通过河马途径突变细胞中的miRNA矮脚豆激活TOR信号，这对于在周围正常细胞中诱导自噬是必不可少的。此外，抑制TOR信号还抑制了突变河马途径的细胞内蛋白质合成的增加，这表明自噬会增加接近获奖者细胞的失败者细胞活性，这是由赢家失利细胞之间蛋白质合成能力的差异引起的。重要的是，还发现正常细胞的自噬依赖性细胞死亡促进了河马突变细胞的肿瘤发生。将来，阐明这种自噬诱导机制将揭示细胞竞争的全部图景，建立新的细胞 - 细胞通信概念，并通过人为地控制它，可以为新的癌症治疗做出贡献。