Mechanisms analysis of lung cancer suppression and cell death by an autophagy inducible gene BHLHE41.

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分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害治療によって肺癌の治療成績は改善したが、現在も肺がんはがんの死亡原因の一位であり、その発生機構は不明な点が多く残されており、その解明と新たな治療法の確立が求められている。BHLHE41はサーカディアンリズムの制御や細胞の分化などで働く抑制性の転写制御因子である。我々は手術検体177例の免疫組織染色の結果からBHLHE41タンパク質の発現は正常細胞、早期の非浸潤的肺がん細胞に限られており、BHLHE41の腫瘍での発現は患者の予後良好（P＝0.00992）と相関があること、BHLHE41が肺がん細胞株にオートファジー細胞死を誘導することを見出した。これらのことからBHLHE41は肺がん発生の早期に不活化されるがん抑制分子とであると考えられる。BHLHE41のオートファジ細胞死誘導でのアポトーシスの抑制に注目した。アポトーシスに働くBAX遺伝子はTP53の安定化によって発現が誘導されることが以前に報告されている。野生型P53を持つ肺腺がん細胞においてBHLHE41の発現誘導によってTP53たんぱく質発現は上昇するが、BAXのmRNAとたんぱく質の発現が減少する矛盾する結果を見出した。変異型TP 53を発現している肺がん細胞株でもBHLHE41発現によるBAXの発現の減少は観察された。BHLHE41発現によるBAXの発現制御についてのBAX 5’UTRのルシフェラーゼ解析とCHIPアッセイからTP53とMYCがBAXの発現誘導に関わっていることBHLHE41はMYCに競合してBAXの発現を抑制していると考えられる結果を得ている。さらにBHLHE41が一部のMYCターゲット分子の発現を低下させる結果を得ており、BHLHE41はMYCターゲット分子の一部の発現を阻害する分子として機能していることが分かってきた。