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Rapid design and preparation of artificial antibodies to inhibit immune checkpoints

快速设计和制备抑制免疫检查点的人工抗体

基本信息

批准号：
20K06516
负责人：
宮武秀行
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

オプジーボなどのモノクローナル抗体薬は、免疫チェックポイントPD-1/PD-L1を阻害し、がん細胞の免疫逃避を阻害することで、抗がん剤として働く。一方で、モノクローナル抗体薬は細胞による調製が必要なため、低分子化合物に比べて高価であり、副作用や耐性の問題もある。そこで本研究では、大腸菌で調製可能な、オプジーボを代替する、非IgG型人工抗体阻害剤の開発を目指した。そのために申請者は、in-silico/in-cell複合選択法（特許出願中）を開発した。この方法により、まず、コンピューター上でPD-1/PD-L1複合体を再現し、in-silico変異実験により、PD-1とPD-L1の結合を強めるPD-1変異体候補を選択した。次に、選択した変異体候補を細胞内相互作用アッセイによりさらに選択した結果、PD-1の２残基変異体である2PD-1が得られ、T細胞再活性化活性も持つことがわかった。これにより、免疫チェックポイント阻害剤2PD-1の開発に成功した。さらに申請者は、本手法を別のがん関連タンパク質複合体であるmTORC1にも適応た。mTORC1は多くのがん細胞で異常に活性化されており、抗がん剤の標的として有望である。しかし、mTORC1を阻害する既存の薬剤は副作用が大きく、効果も限定的であることが問題となっている。そこで、申請者は、mTORC1に結合する低分子WRX606を選択し効果を調べたところ、WRX606はmTORC1の活性をピンポイントで阻害し、in vitroやin vivoの実験で抗がん効果を示した。本研究では、新規なスクリーニング方法により、PD-1/PD-L1免疫チェックポイントとmTORC1という二つのがん関連の重要なタンパク質複合体を阻害する薬剤の開発に成功した。この方法は、今後のがんを標的とした創薬に貢献すると考えられられる。

Antibodies, immune systems, PD-L-1/PD-L-1, immune systems, immune systems For one thing, it is necessary to modulate the antibody against cells, to increase the concentration of low molecular weight compounds, and to reduce side effects and tolerance. This study aims to explore the possibility of E. coli modulation, substitution, and development of non-IgG-type artificial antibody inhibitors. The application of the in-silico/in-cell composite selection method (special request) was opened. The method includes the following steps: reproducing PD-1/PD-L1 complex, in-silico variation, combining PD-1 with PD-L1, and selecting PD-1 variant candidate. Second, select the candidate for intracellular interaction, PD-1 and 2 residues, PD-1 and T cell reactivation activity. The development of PD-1 was successful. The applicant shall be responsible for the identification of the related substance complex and the application of the method. mTORC1 is activated abnormally in many cells, and is expected to be activated in many cells. There are many side effects caused by the presence of mTORC1. In addition, the applicant has demonstrated that the low molecular weight WRX606 has been selected for binding to mTORC1, and that the activity of WRX606 has been selected for inhibition in vitro and in vivo. In this study, PD-1/PD-L1 immune system was successfully developed by using a new method to prevent the development of PD-L1/PD-L1 immune system. This method will contribute to the future development of the company.