Rapid design and preparation of artificial antibodies to inhibit immune checkpoints

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オプジーボなどのモノクローナル抗体薬は、免疫チェックポイントPD-1/PD-L1を阻害し、がん細胞の免疫逃避を阻害することで、抗がん剤として働く。一方で、モノクローナル抗体薬は細胞による調製が必要なため、低分子化合物に比べて高価であり、副作用や耐性の問題もある。そこで本研究では、大腸菌で調製可能な、オプジーボを代替する、非IgG型人工抗体阻害剤の開発を目指した。そのために申請者は、in-silico/in-cell複合選択法（特許出願中）を開発した。この方法により、まず、コンピューター上でPD-1/PD-L1複合体を再現し、in-silico変異実験により、PD-1とPD-L1の結合を強めるPD-1変異体候補を選択した。次に、選択した変異体候補を細胞内相互作用アッセイによりさらに選択した結果、PD-1の２残基変異体である2PD-1が得られ、T細胞再活性化活性も持つことがわかった。これにより、免疫チェックポイント阻害剤2PD-1の開発に成功した。さらに申請者は、本手法を別のがん関連タンパク質複合体であるmTORC1にも適応た。mTORC1は多くのがん細胞で異常に活性化されており、抗がん剤の標的として有望である。しかし、mTORC1を阻害する既存の薬剤は副作用が大きく、効果も限定的であることが問題となっている。そこで、申請者は、mTORC1に結合する低分子WRX606を選択し効果を調べたところ、WRX606はmTORC1の活性をピンポイントで阻害し、in vitroやin vivoの実験で抗がん効果を示した。本研究では、新規なスクリーニング方法により、PD-1/PD-L1免疫チェックポイントとmTORC1という二つのがん関連の重要なタンパク質複合体を阻害する薬剤の開発に成功した。この方法は、今後のがんを標的とした創薬に貢献すると考えられられる。