一酸化炭素を介したドーパミン放出機構の解明とその生物学的役割の同定

これまでの研究から嫌悪性匂い条件付けでは、記憶中枢キノコ体の神経細胞に対して、条件付け中だけでなく条件付け後にも持続するドーパミン（DA）放出があることを見出した。条件付け中に放出されるDAを停止しても正常に学習が起こるのに対して、条件付け後に放出されるDAを停止すると、顕著な学習障害が起こること、学習強化を担うことが明らかになった。またDA神経細胞のリアノジン受容体またはシナプス後部のキノコ体神経細胞の一酸化炭素合成酵素の発現を抑制することで、条件付け中のDA放出に大きな影響を与えず条件付け後DA放出が抑制されることが分かった。これらの遺伝学的手法では発現期から発現を抑制するため、観られた効果が発生学的影響による可能性を否定できない。そこで本年度は化学遺伝学的手法を導入して、急性にDA神経細胞のリアノジン受容体またはキノコ体神経細胞の一酸化炭素合成酵素の活性を抑制しても条件付け後DA放出が抑制されることを確認した。一方、条件付け中のDA放出は嫌悪刺激に応じてグリア細胞から放出されるGluによるDA神経細胞のカイニン酸受容体の活性化に依存して起こることを明らかにした。さらにDA神経細胞のカイニン酸受容体発現を抑制すると条件付け中のDA放出が抑制されるが、条件付けは正常に成立することも確認した。

これまでの研究から嫌悪性匂い条件付けでは、記憶中枢キノコ体の神経細胞に対して、条件付け中だけでなく条件付け後にも持続するドーパミン（DA）放出があることを見出した。条件付け中に放出されるDAを停止しても正常に学習が起こるのに対して、条件付け後に放出されるDAを停止すると、顕著な学習障害が起こること、学習強化を担うことが明らかになった。またDA神経細胞のリアノジン受容体またはシナプス後部のキノコ体神経細胞の一酸化炭素合成酵素の発現を抑制することで、条件付け中のDA放出に大きな影響を与えず条件付け後DA放出が抑制されることが分かった。これらの遺伝学的手法では発現期から発現を抑制するため、観られた効果が発生学的影響による可能性を否定できない。そこで本年度は化学遺伝学的手法を導入して、急性にDA神経細胞のリアノジン受容体またはキノコ体神経細胞の一酸化炭素合成酵素の活性を抑制しても条件付け後DA放出が抑制されることを確認した。一方、条件付け中のDA放出は嫌悪刺激に応じてグリア細胞から放出されるGluによるDA神経細胞のカイニン酸受容体の活性化に依存して起こることを明らかにした。さらにDA神経細胞のカイニン酸受容体発現を抑制すると条件付け中のDA放出が抑制されるが、条件付けは正常に成立することも確認した。