細胞活性化時の生理機能変化を担う「分子レバレッジ機構」の解明

阐明细胞活化过程中生理功能变化的“分子杠杆机制”

• 批准号: 19H03661
• 负责人: 後藤 信哉
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03661/
• 关键词: 血小板; インテグリン; 膜糖蛋白; コンピューター; 分子動力学計算; 分子動力学; GPIIb/IIIa; 細胞; 膜糖蛋白GPIIb/IIIa; 活性化; 血栓形成; 高性能コンピューター; 血栓; 細胞活性化; 心筋梗塞; コンピューターシミュレーション; 細胞機能

血小板活性化時にリガンド蛋白との接着性大きく変化する膜糖蛋白GPIIb/IIIaに注目し、細胞内ドメイン・膜貫通ドメイン・細胞外ドメインを連成したモデルを作成した。計算にはGPU 4基を実装したHPC5000-XSLGPU4TSを用いた。当初の研究計画ではRMSDによる構造の安定化の確認後に, 細胞内ドメインGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離の安定値を求め、その後に両アミノ酸の距離を80オングストロームとして細胞外ドメイン構造の変化の有無から分子レバレッジ仮説の妥当性の検証を目指した。しかし、非活性型構造でも細胞外ドメインが長期の計算でも安定しなかった。特に、GPIIbの細胞外ドメインの構造は常に不安定であることがわかった。そこで、非活性化構造が完全に安定しない状態ではあるが、GPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距を80オングストロームに引き剥がして構造計算を施行した。比較的安定した非活性化構造にて15オングストロームほどであったGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離を80オングストロームとして計算を継続しようとしたが、構造が破綻してしまった。実際の血小板細胞内にて細胞内環境が変化したときであってもアミノ酸間距離が突然変化することはない。そこで、安定構造からGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の獣神間距離を1オングストロームずつ引き剥がして構造計算を行った。1オングストローム引き剥がして安定したので、さらに1オングストローム引き剥がすと段階的に構造計算することにより当初の仮説の検証を目指す。当初、予定した方法と同一ではないが、研究の積み重ねに基づきより生態に近い条件にて分子レバレッジ仮説の検証を目指す。

Platelet activation when に リ ガ ン ド protein と の then sex big き く variations change す る membrane glycoprotein GPIIb/IIIa に attention し, intracellular ド メ イ ン, transmembrane ド メ イ ン, extracellular ド メ イ ン を connect し た モ デ ル を made し た. Calculate the に に GPU4 base を actual installation たHPC5000-XSLGPU4TSを using た た. After the <s:1> research project で で RMSDによる construction <s:1> stabilization <e:1> was confirmed に, Intracellular ド メ イ ン GPIIb Pro999 と GPIIIa TYR747 の the distance between the center of gravity の stability numerical を め, そ is の after に struck ア ミ ノ acid の distance を 80 オ ン グ ス ト ロ ー ム と し て extracellular ド メ イ の ン structure - the の presence of か ら molecular レ バ レ ッ ジ 仮 said の justice の 検 card を refers し た. <s:1> the main body of the cell, the inactive structure of the cell, で the extracellular ドメ ドメ が が the long-term <s:1> calculation で the stability of the cell, な the った った った. Special に, GPIIb <s:1> extracellular ドメ ドメ <s:1> <s:1> <s:1> the <s:1> structure of <s:1> is often に unstable である った とがわ とがわ った った った. そ こ で, inactive structure が に completely settled し な い state で は あ る が, GPIIb Pro999 と GPIIIa TYR747 の center spacing を 80 オ ン グ ス ト ロ ー ム に lead き peel が し て structure calculation を imposed し た. Comparison of stability し た inactive chemical structure に て 15 オ ン グ ス ト ロ ー ム ほ ど で あ っ た GPIIb Pro999 と GPIIIa TYR747 の the distance between the center of gravity を 80 オ ン グ ス ト ロ ー ム と し て computing を 継 続 し よ う と し た が flaw, tectonic が し て し ま っ た. Be interstate の platelet cells に て が intracellular environment - the し た と き で あ っ て も ア ミ ノ acid が suddenly - the distance between the す る こ と は な い. そ こ で, stable tectonic か ら GPIIb Pro999 と GPIIIa TYR747 の 獣 god distance between を 1 オ ン グ ス ト ロ ー ム ず つ lead き peel が し line calculation を っ て structure た. 1 オ ン グ ス ト ロ ー ム lead き peel が し て settle し た の で, さ ら に 1 オ ン グ ス ト ロ ー ム lead き peel が す と Duan Jie に structure calculation す る こ と に よ り had の 仮 said の 検 card を refers す. At the beginning, the designated し た method と same で は な い が, research の product み heavy ね に base づ き よ り ecological に nearly い conditions に て molecular レ バ レ ッ ジ 仮 said の 検 を mesh refers to す.

项目成果

Harvard University/Duke University(米国)

哈佛大学/杜克大学（美国）

Thrombosis Research Institute(英国)

血栓研究所（英国）

心房細動における血栓塞栓の発症機序と危険因子

房颤血栓栓塞的发病机制及危险因素

• 发表时间: 2022
• 作者: S. Goto;H. Oka;K. Ayabe;H. Yabushita;M. Nakayama;T. Hasebe;H. Yokota;S. Takagi;M. Sano;and A. Tomita;Goto Shinya;Goto S and Goto S;後藤信哉;後藤信哉;後藤信哉
• 通讯作者: 後藤信哉

Platelet Hyperactivity in Diabetes Mellitus -Are Platelets “Sticker?”

糖尿病患者的血小板过度活跃 - 血小板是“贴纸”吗？

• 发表时间: 2020
• 作者: Bo Zheng;Shinya Goto;Regina Clementi;John Feaster;Danielle Duffy;Penelope Dalitz;Jolanta Airey;John Roberts1 Serge Korjian;C. Michael Gibson;後藤信哉;Shinya Goto;後藤信哉;Shinya Goto
• 通讯作者: Shinya Goto

Is There an Ethnic Difference in the Risk of Bleeding Complications with the Use of Antithrombotic Agents

使用抗血栓药物发生出血并发症的风险是否存在种族差异

• 发表时间: 2019
• 作者: Bo Zheng;Shinya Goto;Regina Clementi;John Feaster;Danielle Duffy;Penelope Dalitz;Jolanta Airey;John Roberts1 Serge Korjian;C. Michael Gibson;後藤信哉;Shinya Goto;後藤信哉;Shinya Goto;Shinya Goto;Shinya Goto;Shinya Goto;後藤信哉;後藤信哉;Shinya Goto;Shinya Goto
• 通讯作者: Shinya Goto