細胞活性化時の生理機能変化を担う「分子レバレッジ機構」の解明

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血小板活性化時にリガンド蛋白との接着性大きく変化する膜糖蛋白GPIIb/IIIaに注目し、細胞内ドメイン・膜貫通ドメイン・細胞外ドメインを連成したモデルを作成した。計算にはGPU 4基を実装したHPC5000-XSLGPU4TSを用いた。当初の研究計画ではRMSDによる構造の安定化の確認後に, 細胞内ドメインGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離の安定値を求め、その後に両アミノ酸の距離を80オングストロームとして細胞外ドメイン構造の変化の有無から分子レバレッジ仮説の妥当性の検証を目指した。しかし、非活性型構造でも細胞外ドメインが長期の計算でも安定しなかった。特に、GPIIbの細胞外ドメインの構造は常に不安定であることがわかった。そこで、非活性化構造が完全に安定しない状態ではあるが、GPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距を80オングストロームに引き剥がして構造計算を施行した。比較的安定した非活性化構造にて15オングストロームほどであったGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離を80オングストロームとして計算を継続しようとしたが、構造が破綻してしまった。実際の血小板細胞内にて細胞内環境が変化したときであってもアミノ酸間距離が突然変化することはない。そこで、安定構造からGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の獣神間距離を1オングストロームずつ引き剥がして構造計算を行った。1オングストローム引き剥がして安定したので、さらに1オングストローム引き剥がすと段階的に構造計算することにより当初の仮説の検証を目指す。当初、予定した方法と同一ではないが、研究の積み重ねに基づきより生態に近い条件にて分子レバレッジ仮説の検証を目指す。