Identifikation und Charakterisierung zentrosomaler Cluster-Inhibitoren zur Induktion multipolarer Mitosen in Tumorzellen

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Eines der wesentlichen Kennzeichen maligner Tumoren ist ihre chromosomale Instabilität. Dabei sind numerische Chromosomenaberrationen, also Zugewinn oder Verlust ganzer Chromosomen, die häufigsten Veränderungen. Numerische Chromosomenaberrationen entstehen infolge aberranter, multipolarer Mitosen. Ursachen multipolarer Mitosen sind numerische und strukturelle Zentrosomenaberrationen, die sich bei nahezu allen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien nachweisen lassen. Zentrosomen sind Zellorganellen, die für den Aufbau der mitotischen Spindel und damit für die korrekte, bipolare Separation des zellulären Chromosomensatzes verantwortlich sind. Im Gegensatz zu diploiden, nicht transformierten Zellen sind Tumorzellen dazu in der Lage, trotz eines vermehrten Zentrosomengehaltes bipolare mitotische Spindeln auszubilden, was auf eine Bündelung mehrerer Zentrosomen auf die beiden Spindelpole zurückzuführen ist (Abb. 1). Ziel des hier beschriebenen Projektes ist die Identifikation und Charakterisierung von Substanzen, die die Bündelung von Zentrosomen und somit die Ausbildung einer bipolaren mitotischen Spindel in Tumorzellen verhindern. Die Charakterisierung solcher Substanzen würde zunächst das Verständnis von Physiologie und Pathophysiologie des Spindelaufbaus wesentlich erweitern. Darüber hinaus stellt die Hemmung der Zentrosomenbündelung ein neues antineoplastisches Therapieprinzip dar: Der andauernde Verlust der Fähigkeit zur bipolaren Zellteilung führt aufgrund eines kontinuierlichen Verlustes chromosomalen Materials zum Zelltod. Da Zentrosomenaberrationen einerseits tumorzellspezifisch sind und andererseits bei nahezu allen Malignomentitäten auftreten, würden solche Substanzen selektiv nur Malignomzellen treffen und bei einer Vielzahl verschiedener Tumorerkrankungen einsetzbar sein.