Identifikation und Charakterisierung hämatopoetischer Zielgene des JAK-Signalweges bei myeloproliferativen Erkrankungen

骨髓增生性疾病中 JAK 信号通路造血靶基因的鉴定和表征

• 批准号: 62686400
• 负责人: Dr. Christina Ann Ortmann
• 金额: --
• 依托单位: Zentrum der Inneren Medizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/62686400?language=en
• 关键词: Identifikation; und; Charakterisierung; matopoetischer; Zielgene

Im Jahr 2005 wurden bei Philadelphia-Chromosom negativen myeloproliferativen Erkrankungen (MPD) erworbene Mutationen der Janus Kinase 2 (JAK2) als zentrale pathogenetisch relevante Läsion entdeckt. Experimente in vitro und am Mausmodell bestätigten eine kausale Rolle der Mutation. Während diese Entdeckung bereits die Klassifikation der MPDs, Diagnostik und therapeutische Strategien verändert, ist wenig darüber bekannt, über welche Signalwege und 3 hämatopoetischen Zielgene die Mutation zur Krankheitsausprägung führt. Im Rahmen dieses Projektes sollen daher zunächst über etablierte Computerbasierte Verfahren Kandidaten-Gene des JAK2-Signalweges identifiziert werden. Durch funktionelle Untersuchungen interessanter Gene in vitro (Reportergen-Assays, Mutation von Promotoren, Chromatin-Immunopräzipitation) und in vivo (transgene Mausmodelle) wird dann untersucht, ob ein Kandidatengen ein hämatopoetisches Zielgen des JAK2-Signalweges darstellt. Die Bedeutung eines spezifischen Gens für phänotypische Merkmale der MPD wird schließlich anhand dessen Überexpression oder Suppression in verschiedenen biologischen Assays (Zellkultur, Mausmodell etc.) bestimmt. Erkenntnisse über die Mechanismen der Krankheitsentstehung durch JAK2 Mutationen könnten als Grundlage einer therapeutischen Manipulation von myeloproliferativen Erkrankungen dienen und bei der Erklärung der unterschiedlichen Phänotypen der MPDs auf dem Boden einer einzelnen Mutation helfen.

2005年费城染色体阴性骨髓增生性疾病（MPD）导致Janus激酶2（JAK 2）突变，成为与疾病相关的中心发病机制。体外实验和Mausmodell最好的测试一个潜在的突变作用。在对MPD进行分类、诊断和治疗的基础上，我们发现了3种信号途径和3种基因突变。Im Rahmen dieses Projektes sollen daher zunächst über etablierte Computerbasierte Verfahren Kandidaten-Gene des JAK 2-Signalweges identifiziert韦尔登.通过体外（报告基因测定、启动子突变、染色质免疫印迹）和体内（转基因模型）功能性研究，获得JAK 2-Signalweges darstelt的一种检测结果。Die Bedeutung eines specifischen Gens für phänotypische Merkmale der MPD wird schließlich anhand dessen Überepression or der Suppression in verticedenen biologischen Assays（Zellkultur，Mausmodell etc.）最好的通过JAK 2突变确定的Krankheitsentstehung机制可用于骨髓增生性疾病的基本治疗操作，并可用于帮助博登突变的MPD的非特异性表型。

项目成果

Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms.

• DOI: 10.1056/nejmoa1412098
• 发表时间: 2015-02-12
• 期刊: The New England journal of medicine
• 作者: Ortmann CA;Kent DG;Nangalia J;Silber Y;Wedge DC;Grinfeld J;Baxter EJ;Massie CE;Papaemmanuil E;Menon S;Godfrey AL;Dimitropoulou D;Guglielmelli P;Bellosillo B;Besses C;Döhner K;Harrison CN;Vassiliou GS;Vannucchi A;Campbell PJ;Green AR
• 通讯作者: Green AR