Identifikation und Charakterisierung hämatopoetischer Zielgene des JAK-Signalweges bei myeloproliferativen Erkrankungen

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Im Jahr 2005 wurden bei Philadelphia-Chromosom negativen myeloproliferativen Erkrankungen (MPD) erworbene Mutationen der Janus Kinase 2 (JAK2) als zentrale pathogenetisch relevante Läsion entdeckt. Experimente in vitro und am Mausmodell bestätigten eine kausale Rolle der Mutation. Während diese Entdeckung bereits die Klassifikation der MPDs, Diagnostik und therapeutische Strategien verändert, ist wenig darüber bekannt, über welche Signalwege und 3 hämatopoetischen Zielgene die Mutation zur Krankheitsausprägung führt. Im Rahmen dieses Projektes sollen daher zunächst über etablierte Computerbasierte Verfahren Kandidaten-Gene des JAK2-Signalweges identifiziert werden. Durch funktionelle Untersuchungen interessanter Gene in vitro (Reportergen-Assays, Mutation von Promotoren, Chromatin-Immunopräzipitation) und in vivo (transgene Mausmodelle) wird dann untersucht, ob ein Kandidatengen ein hämatopoetisches Zielgen des JAK2-Signalweges darstellt. Die Bedeutung eines spezifischen Gens für phänotypische Merkmale der MPD wird schließlich anhand dessen Überexpression oder Suppression in verschiedenen biologischen Assays (Zellkultur, Mausmodell etc.) bestimmt. Erkenntnisse über die Mechanismen der Krankheitsentstehung durch JAK2 Mutationen könnten als Grundlage einer therapeutischen Manipulation von myeloproliferativen Erkrankungen dienen und bei der Erklärung der unterschiedlichen Phänotypen der MPDs auf dem Boden einer einzelnen Mutation helfen.