Identifikation und Charakterisierung hämatopoetischer Zielgene des JAK-Signalweges bei myeloproliferativen Erkrankungen

[j] .中华医学杂志，2005，中华医学杂志。染色体阴性骨髓增生性Erkrankungen (MPD) - Janus Kinase 2 （JAK2）突变的研究进展Läsion。体外实验与mausmodel bestätigten eine kausale Rolle der突变。Während diese Entdeckung bereits die MPDs分类，诊断与治疗策略verändert， 1 wenig dar<s:1> ber bekant, <e:1> ber welche Signalwege和3 hämatopoetischen Zielgene die Mutation zur Krankheitsausprägung fhrt。in Rahmen dieses Projektes sollen daher zunächst ber tablierte Computerbasierte Verfahren candidate - gene des jak2 - signalges identifiziert werden。Durch funktionelle Untersuchungen interessant Gene在体外（Reportergen-Assays, Mutation von Promotoren, Chromatin-Immunopräzipitation）和在体内（转基因Mausmodelle） wind dann untersucht, ob in candidate datengen in hämatopoetisches Zielgen des JAK2-Signalweges darstellt。Die Bedeutung eines spezifischen Gens fgr phänotypische Merkmale der MPD wind schließlich andhand dessen Überexpression基因抑制在verschiedenen生物学测定（Zellkultur， mausmodel等）中的最佳估计。erkenntnisiserkkheitsentstehung durch JAK2 Mutationen könnten与Grundlage einer therapeutischen操纵的骨髓增殖erkrankungendienen和bederErklärung der underschiedlichen Phänotypen der MPDs auderboden einzelnen突变帮助。

Im Jahr 2005 wurden bei Philadelphia-Chromosom negativen myeloproliferativen Erkrankungen (MPD) erworbene Mutationen der Janus Kinase 2 (JAK2) als zentrale pathogenetisch relevante Läsion entdeckt. Experimente in vitro und am Mausmodell bestätigten eine kausale Rolle der Mutation. Während diese Entdeckung bereits die Klassifikation der MPDs, Diagnostik und therapeutische Strategien verändert, ist wenig darüber bekannt, über welche Signalwege und 3 hämatopoetischen Zielgene die Mutation zur Krankheitsausprägung führt. Im Rahmen dieses Projektes sollen daher zunächst über etablierte Computerbasierte Verfahren Kandidaten-Gene des JAK2-Signalweges identifiziert werden. Durch funktionelle Untersuchungen interessanter Gene in vitro (Reportergen-Assays, Mutation von Promotoren, Chromatin-Immunopräzipitation) und in vivo (transgene Mausmodelle) wird dann untersucht, ob ein Kandidatengen ein hämatopoetisches Zielgen des JAK2-Signalweges darstellt. Die Bedeutung eines spezifischen Gens für phänotypische Merkmale der MPD wird schließlich anhand dessen Überexpression oder Suppression in verschiedenen biologischen Assays (Zellkultur, Mausmodell etc.) bestimmt. Erkenntnisse über die Mechanismen der Krankheitsentstehung durch JAK2 Mutationen könnten als Grundlage einer therapeutischen Manipulation von myeloproliferativen Erkrankungen dienen und bei der Erklärung der unterschiedlichen Phänotypen der MPDs auf dem Boden einer einzelnen Mutation helfen.