内在性レトロウイルスを摂動とする遺伝子発現および腫瘍病態の変容メカニズムの解明

阐明内源性逆转录病毒干扰基因表达和肿瘤病理变化的机制

• 批准号: 19J01713
• 负责人: 伊東 潤平
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01713/
• 关键词: がん; 遺伝子発現制御ネットワーク; トランスポゾン; ジャンクDNA; 内在性レトロウイルス; Pan-cancer analysis

ヒト内在性レトロウイルス (HERV) はゲノムに存在するジャンクDNAの一種である。HERVの一部はエンハンサーとして働き、近傍に存在する遺伝子の発現に様々な影響を与える。HERVのエンハンサー活性は、一部のがん細胞において特に活性化していることが知られている。腫瘍において多数のHERVが一度に活性化すると、HERV近傍に存在する多数の遺伝子の発現が変化し、腫瘍の形質が大きく変化する可能性があるが、この可能性は検証されていなかった。本研究では、TCGAの提供する12種類のがんの腫瘍マルチオミクスデータ (5,470人分) を解析することで、腫瘍におけるHERVの活性化が遺伝子発現および形質に与える影響を解析した。その結果、一部の患者の腫瘍において多数のHERVが協調的に活性化していること、さらに、活性化したHERVはエンハンサーとして働くことでKRAB zinc-finger protein (KZFP) ファミリー遺伝子の発現を誘導することが明らかとなった。KZFPは強力な抑制性転写因子であるため、腫瘍におけるKZFPの発現上昇は様々な遺伝子の発現を変化させ、腫瘍の形質を変化させる可能性がある。そこで、がん細胞におけるKZFPの機能を、培養細胞を用いた実験により検証したところ、KZFPの発現上昇はがんの進行に関わる様々な遺伝子の発現を低下させ、がん細胞の増殖および浸潤を抑制することが明らかとなった。さらに、腫瘍におけるHERVおよびKZFPの活性化状態とがん患者の病態の関連を解析したところ、HERVおよびKZFPの活性が高い患者ほど良好な病態を示すことが分かった。本研究の結果から、腫瘍におけるHERVの活性化は、KZFPの発現を誘導することで、腫瘍の進行に対し抑制的に働くことが示唆された。本研究成果は、米国科学雑誌「Science Advances」から出版された。

Youdaoplaceholder0 internality レトロウ レトロウ ゲノムに ス ス (HERV) ゲノムに ゲノムに there exists するジャ である DNA である a である. Genome の a は エ ン ハ ン サ ー と し て 働 き, nearly alongside に す る posthumous son 伝 の 発 now に others 々 な influence を and え る. Genome の エ ン ハ ン サ ー active は, a の が ん cells に お い て, に activeness し て い る こ と が know ら れ て い る. Swollen sores に お い て most の genome が once に activeness す る と, genome nearly alongside に す る most の posthumous son 伝 の 発 が now - し, swollen sores の character が big き く variations change す る possibility が あ る が, こ の possibility は 検 card さ れ て い な か っ た. This study で は, TCGA の provide す る 12 kinds の が ん の swollen sores マ ル チ オ ミ ク ス デ ー タ (5470) analytical す を る こ と で, swollen sores に お け る genome の activeness が heritage 伝 son 発 now お よ び character に and え る effect を resolution し た. そ の results, patients with a の の swollen sores に お い て most の genome が coordinated に activeness し て い る こ と, さ ら に, active し た genome は エ ン ハ ン サ ー と し て 働 く こ と で KRAB any zinc finger - protein (KZFP) Youdaoplaceholder0, ファ, リ, ファ, 伝, 伝, を, する, とが, ら, となった, となった. KZFP は strong inhibitory な planning write factor で あ る た め, swollen sores に お け る KZFP の 発 now rising は others 々 な heritage 伝 son の 発 を now - the さ せ, swollen sores の character を variations change さ せ る possibility が あ る. そ こ で, が ん cells に お け る KZFP の function を, culture cell を with い た be 験 に よ り 検 card し た と こ ろ, KZFP の 発 now rising は が ん の for に masato わ る others 々 な posthumous son 伝 の 発 now low を さ せ, が ん cells の raised colonization お よ び infiltrating を inhibit す る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, swollen sores に お け る genome お よ び KZFP の activation state と が ん の patients with pathological の masato even を parsing し た と こ ろ, genome お よ び KZFP の activity in patients with high が い ほ ど な morbid を and shown good す こ と が points か っ た. の results of this research か ら, swollen sores に お け る genome の activeness は, KZFP の 発 now を induced す る こ と で, swollen の underwent に し inhibition of seaborne に 働 く こ と が in stopping さ れ た. The research results of this study are and published in the journal Science Advances of the United States (雑) ら ら.

项目成果

University of Pennsylvania(米国)

宾夕法尼亚大学（美国）

Ancient retroviruses drove the rapid evolution of mammalian APOBEC3 family genes.

古代逆转录病毒推动了哺乳动物 APOBEC3 家族基因的快速进化。

• 发表时间: 2019
• 作者: Ito J;Gifford RJ;and Sato K
• 通讯作者: and Sato K

腫瘍の遺伝子発現制御ネットワークを司る「ウイルス由来ジャンクDNA」の発見

发现控制肿瘤基因表达控制网络的“病毒衍生垃圾DNA”

ほ乳類とレトロウイルスの進化的軍拡競争の網羅的描出

全面描绘哺乳动物与逆转录病毒之间的进化军备竞赛

Coevolutionary dynamics of multigene families and transposable elements in vertebrates

脊椎动物多基因家族和转座元件的共同进化动力学

• 发表时间: 2021
• 作者: Jumpei Ito;Kei Sato
• 通讯作者: Kei Sato