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Analysis of novel physiological effects of a collagen cross-link pyridinoline via the receptor for advanced glycation end-products (RAGE)

通过晚期糖基化终产物 (RAGE) 受体分析胶原交联吡啶啉的新生理效应

基本信息

批准号：
19J10964
负责人：
村上庸人
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Meiji University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J10964/
关键词：
RAGE コラーゲンピリジノリン

项目摘要

糖尿病などの高血糖状況下においては組織中に糖化タンパク質（AGEs）が蓄積し、受容体RAGEへの結合を介して糸球体硬化症などの「組織線維化」をともなう合併症をひきおこす。しかし、RAGE本来の機能、すなわちRAGEの生理的意義については不明の点が多い。一方、申請者はこれまでにRAGEの内因性リガンドとしてコラーゲン架橋分子ピリジノリン（PYR）を同定している。PYRはコラーゲン線維の分解により血中へ遊離する性質をもつことからRAGEの生理機能のひとつは「コラーゲン損傷の感知とその修復応答の誘導」であると予想された。本研究ではこの仮説の検証を目的としており、とくにコラーゲン修復応答のメカニズムとして広く知られる上皮間葉転換（EMT）に着目して解析を実施した。ウシアキレス腱の酸加水分解物を各種クロマトグラフィーに供し、PYRを単離した。ラット腎近位尿細管上皮細胞株NRK-52Eに対しPYRを作用させ、Ⅰ型コラーゲンの遺伝子発現量をreal-time PCRにより解析したところ、col1a1のmRNA発現量がPYR添加濃度依存的に増加した。一方この作用はRAGE阻害剤の共存により抑制されたことから、PYRによるコラーゲン修復応答はRAGEを介したものであることが示唆された。コラーゲン修復応答に対するEMTの関与について、同様にreal-time PCRにより検討した。その結果、PYRの添加によりEMTのマスターレギュレーターであるTGF-βの発現量の増加、および上皮系細胞マーカー（E-cadherin）の減少が認められた。以上の結果から、PYRがRAGEシグナル伝達を介してEMTを誘導し、コラーゲン修復を促進しうることが示された。さらに、こうしたRAGEの生理機能が、糖尿病環境下ではAGEsにより慢性的且つ過剰に活性化され、合併症発症に至るという疾患発症機序が提示された。

In diabetes mellitus, the accumulation of AGEs in tissues and the combination of RAGE in the receptor mediate the development of sclerosis and tissue fibrosis. The original function of RAGE, the physiological meaning of RAGE, and the unclear points. On the one hand, the applicant is responding to the inherent change in RAGE and the change in PYR. PYR is the most important component of the system, and its physiological function is to sense and repair damage. The purpose of this study is to investigate and analyze epithelial mesenchymal transition (EMT). The acid hydrolysis products of the tendines are separated from each other by various methods. NRK-52E cells were sensitive to PYR, and the mRNA expression of type I Col-1a-1 increased in a concentration-dependent manner. The function of this method is to inhibit the coexistence of RAGE and PYR. EMT and real-time PCR are discussed in the context of repair. As a result, the increase of PYR in EMT and the decrease of TGF-β in epithelial cells were recognized. As a result of the above, PYR has increased its response to EMT, and its response to repair has increased. In addition, the physiological function of RAGE, AGEs in diabetic environment, chronic and excessive activation, complications and disease development mechanism are suggested.