抗がん剤の副作用と耐性化に着目したｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ阻害薬の効果の検証

验证环氧合酶抑制剂的有效性，重点关注副作用和抗癌药物耐药性

基本信息

批准号：
19J11051
负责人：
岡本敬介
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん幹細胞に抗腫瘍効果を示すNSAIDsの探索: シスプラチンの殺細胞効果に影響を及ぼすNSAIDsが、がん細胞の種類によって効果が異なるかを明らかとするため、ヒト肺がん細胞株であるA549とSBC-3間における細胞生存率を比較した。その結果、検討に用いた17種類のNSAIDsにおいて、シスプラチン耐性前後ともに強い相関性が認められ、NSAIDsががん細胞に及ぼす効果はがん細胞の種類に依存しないことを見出した。NSAIDsによるシスプラチンの治療効果向上: これまでの検討により、シスプラチン起因性腎障害 (CIN) を増悪させずシスプラチンの抗腫瘍効果を高めるNSAIDsとしてジクロフェナクを、CINを軽減させつつがん幹細胞においてシスプラチンの抗腫瘍効果を高めるNSAIDsとしてセレコキシブを見出した。これらNSAIDsがシスプラチンの抗腫瘍効果と副作用に及ぼす影響を同時に検証するため、ヒト肺がん細胞株をヌードマウスに移植したXenograftモデルを構築し、抗腫瘍効果を評価した。シスプラチン単独投与では十分な抗腫瘍効果が認められなかった一方で、ジクロフェナク併用投与はシスプラチンの抗腫瘍効果を高めることが明らかとなった。また、セレコキシブ併用投与は軽微にシスプラチンの抗腫瘍効果を減弱させる傾向を示した。さらに、腎障害マーカーの1つであるKidney injury molecule 1 (Kim-1) を評価したところ、シスプラチン投与により発現が上昇したKim-1に対し、ジクロフェナクとセレコキシブは影響を及ぼさず、これらNSAIDsはCINを増強させないことが明らかとなった。以上の結果より、ジクロフェナクはシスプラチンの副作用であるCINを増強させずにシスプラチンの抗腫瘍効果を高めるNSAIDsであることを見出した。

探索具有抗肿瘤作用的NSAID对癌症干细胞的影响：确定影响顺铂的NSAID在不同癌细胞类型的作用上是否有所不同，我们比较了人类肺癌细胞A549和SBC-3之间的细胞存活率。结果，在顺铂耐药之前和之后，研究中使用的17种NSAID类型之间都观察到很强的相关性，并且发现NSAID对癌细胞的影响不取决于癌细胞的类型。 NSAIDS改善顺铂治疗效果：先前的研究发现了双氯芬酸是NSAID，从而增强了顺铂的抗肿瘤作用，而不会加剧顺铂的肾损伤（CIN），而Celecoxib则是NSAIB，NSAIB作为NSAID，可以减少CIN并减少CIN并增加Cisplatin在癌症中的抗抑制作用。为了同时验证这些NSAID对顺铂的抗肿瘤作用和副作用的影响，我们构建了一种异种移植模型，其中将人类肺癌细胞植入裸鼠并评估抗肿瘤作用。虽然单独的顺铂没有显示出足够的抗肿瘤作用，但据揭示了双氯芬酸增强顺铂的抗肿瘤作用的结合。此外，塞来昔布的伴随施用显示略微减弱顺铂的抗肿瘤作用的趋势。此外，当评估肾脏损伤分子1（KIM-1）（肾脏损伤标记之一）时，据显示，双氯芬酸和塞来昔布对Kim-1没有影响，KIM-1对顺铂给药的表达增加，并且这些NSAID并没有增强CIN。从上述结果中，我们发现双氯芬酸是NSAID，可增强顺铂的抗肿瘤作用而不增强CIN，这是顺铂的副作用。