抗がん剤の副作用と耐性化に着目したｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ阻害薬の効果の検証

验证环氧合酶抑制剂的有效性，重点关注副作用和抗癌药物耐药性

• 批准号: 19J11051
• 负责人: 岡本 敬介
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J11051/
• 关键词: シスプラチン; NSAIDs; 腎障害; 耐性化; ジクロフェナク; セレコキシブ; がん幹細胞; 抗腫瘍効果; xCT

がん幹細胞に抗腫瘍効果を示すNSAIDsの探索: シスプラチンの殺細胞効果に影響を及ぼすNSAIDsが、がん細胞の種類によって効果が異なるかを明らかとするため、ヒト肺がん細胞株であるA549とSBC-3間における細胞生存率を比較した。その結果、検討に用いた17種類のNSAIDsにおいて、シスプラチン耐性前後ともに強い相関性が認められ、NSAIDsががん細胞に及ぼす効果はがん細胞の種類に依存しないことを見出した。NSAIDsによるシスプラチンの治療効果向上: これまでの検討により、シスプラチン起因性腎障害 (CIN) を増悪させずシスプラチンの抗腫瘍効果を高めるNSAIDsとしてジクロフェナクを、CINを軽減させつつがん幹細胞においてシスプラチンの抗腫瘍効果を高めるNSAIDsとしてセレコキシブを見出した。これらNSAIDsがシスプラチンの抗腫瘍効果と副作用に及ぼす影響を同時に検証するため、ヒト肺がん細胞株をヌードマウスに移植したXenograftモデルを構築し、抗腫瘍効果を評価した。シスプラチン単独投与では十分な抗腫瘍効果が認められなかった一方で、ジクロフェナク併用投与はシスプラチンの抗腫瘍効果を高めることが明らかとなった。また、セレコキシブ併用投与は軽微にシスプラチンの抗腫瘍効果を減弱させる傾向を示した。さらに、腎障害マーカーの1つであるKidney injury molecule 1 (Kim-1) を評価したところ、シスプラチン投与により発現が上昇したKim-1に対し、ジクロフェナクとセレコキシブは影響を及ぼさず、これらNSAIDsはCINを増強させないことが明らかとなった。以上の結果より、ジクロフェナクはシスプラチンの副作用であるCINを増強させずにシスプラチンの抗腫瘍効果を高めるNSAIDsであることを見出した。

が ん stem cells に swollen sores unseen fruit を shown す NSAIDs の exploration: シ ス プ ラ チ ン の kill cells working fruit に influence を and ぼ す NSAIDs が, が の ん cell types に よ っ て unseen fruit が different な る か を Ming ら か と す る た め, ヒ ト lung が ん cell lines で あ る A549 と between SBC - 3 に お け る を cell survival compared し た. そ の results, beg に 検 い た 17 kinds の NSAIDs に お い て, シ ス プ ラ チ ン patient before and after と も に strong い phase masato が recognize め ら れ, NSAIDs が が ん cell に and ぼ す unseen fruit は が の ん cell types に dependent し な い こ と を shows し た. The therapeutic effect of NSAIDsによるシスプラチ <e:1> is improving: Youdaoplaceholder2 れまで れまで 検 for によ, シスプラチ <e:1> induced renal disorder (CIN) を raised 悪 さ せ ず シ ス プ ラ チ ン の resistance swollen sores unseen high を め る NSAIDs と し て ジ ク ロ フ ェ ナ ク を, CIN を 軽 minus さ せ つ つ が ん stem cells に お い て シ ス プ ラ チ ン の resistance swollen sores unseen high を め る NSAIDs と し て セ レ コ キ シ ブ を shows し た. こ れ ら NSAIDs が シ ス プ ラ チ ン の resistance swollen sores unseen fruit に と side effects and ぼ す を and に 検 card す る た め, ヒ ト lung が ん cell lines を ヌ ー ド マ ウ ス に transplantation し た Xenograft モ デ ル を build し, swollen sores unseen fruit を review 価 し た. シ ス プ ラ チ ン 単 alone the VCS and で は very な resistance swollen sores unseen fruit が recognize め ら れ な か っ た で, ジ ク ロ フ ェ ナ ク and cast with は シ ス プ ラ チ ン の resistance swollen sores unseen high を め る こ と が Ming ら か と な っ た. The combined administration of また and セレコキシブ with 軽 軽 microに シスプラチ <s:1> anti-swelling effect を weakened させる tendency を showed た た. さ ら に, Kidney handicap of マ ー カ ー の 1 つ で あ る Kidney injury molecule 1 (Kim - 1) を review 価 し た と こ ろ, シ ス プ ラ チ ン cast with に よ り 発 now rising が し た Kim - 1 に し, seaborne ジ ク ロ フ ェ ナ ク と セ レ コ キ シ ブ は influence を and ぼ さ ず, こ れ ら NSAIDs は CIN を raised strong さ せ な い こ と が Ming ら か と な っ た. の above results よ り, ジ ク ロ フ ェ ナ ク は シ ス プ ラ チ ン の side-effects で あ る CIN を raised strong さ せ ず に シ ス プ ラ チ ン の resistance swollen sores unseen high を め る NSAIDs で あ る こ と を shows し た.

项目成果

臨床薬剤学研究室ホームページ

临床药学实验室主页

シスプラチン起因性腎障害モデルにおけるトランスポーター発現変動とその機序に関する研究

顺铂肾损伤模型转运蛋白表达变化及其机制研究

• 发表时间: 2020
• 作者: 北市 楓美;岡本 敬介;齋藤 佳敬;鳴海 克哉;古堅 彩子;井関 健;小林 正紀
• 通讯作者: 小林 正紀

リバース・トランスレーショナルリサーチに基づいたシスプラチン起因性腎障害に及ぼすNSAIDsの影響の解析

基于逆翻译研究分析NSAIDs对顺铂肾损伤的影响

• 发表时间: 2019
• 作者: 岡本 敬介;齋藤 佳敬;小林 正紀;古堅 彩子;鳴海 克哉;井関 健
• 通讯作者: 井関 健

Anticancer effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs against cancer cells and cancer stem cells

• DOI: 10.1016/j.tiv.2021.105155
• 发表时间: 2021-04-02
• 期刊: TOXICOLOGY IN VITRO
• 影响因子: 3.2
• 作者: Okamoto, Keisuke;Saito, Yoshitaka;Kobayashi, Masaki
• 通讯作者: Kobayashi, Masaki

シスプラチンの抗腫瘍効果を増強させるNSAIDsの探索とシスプラチン起因性腎障害との関連

寻找增强顺铂抗肿瘤作用的NSAIDs及其与顺铂肾损伤的关系

• 发表时间: 2020
• 作者: 岡本 敬介;小林 正紀;齋藤 佳敬;古堅 彩子;鳴海 克哉;井関 健
• 通讯作者: 井関 健