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タンパク質脱リン酸化酵素選択的阻害剤としてのカリクリンＡ誘導体ライブラリーの構築

作为蛋白质去磷酸化酶选择性抑制剂的 Calyculin A 衍生物文库的构建

基本信息

批准号：
13F03805
负责人：
阿部郁朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

特異的かつ強力なタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤であるカリクリンAの構造から、まず活性発現に必須な部分構造を抽出し、ライブラリー化の基盤となる合成目的分子を設定した。その構造には酵素阻害活性に重要なリン酸エステル基、1,3―ジオールを含み、さらにテトラエンに相当する疎水性部分構造を種々入れかえることで、ライブラリーの作製を目指した。疎水性側鎖の導入には官能基共存性の高いクリックケミストリーを利用するために、末端アルキンを合成目的分子に導入し、市販のアジド化合物との縮合を計画した。従来の方法では市販のD-グルタミン酸を出発原料に用いてラクトン環形成後、メタノリシス、位置選択的DIBAL還元、アリルインジウム試薬を用いた立体選択的プレニル化反応、オゾン酸化、不斉クロチル化を経て、13位に相当する水酸基の側鎖を含む誘導体の合成を行っている。この方法はスピロケタール環の合成にも展開可能なことから、より天然物に近い構造を目指した合成経路として立案した。しかし、この経路には位置選択的DIBAL還元等の収率の低い行程が含まれているため、簡便なライブラリー合成を目指すには、より短行程の合成経路が望ましい。そこで、出発原料を市販のパントラクトンに変更し、新たな合成経路を立案した。パントラクトンを出発原料とする新たな合成経路では工程数が従来の半分で済む事から、より簡便なライブラリー合成が期待できる。さらに新たな合成経路の確立を目指して各種条件を検討した。

The structure of the enzyme inhibitor is extracted from the substrate necessary for the activity development, and the target molecule is set. The structure of the enzyme is important for the inhibition of enzyme activity. The structure of the enzyme is important for the inhibition of enzyme activity. The introduction of aqueous side locks, functional group blue-shift properties, and condensation of target molecules by using terminal groups The method comprises the following steps of: preparing a D-amino acid from a commercially available D-amino acid raw material by using the intermediate reaction after ring formation, reaction mechanism, position-selective DIBAL reduction, reaction mechanism, and synthesis of a 13-position equivalent hydro-acid group containing inducer. This method is based on the synthesis of natural materials. In addition, the low processing rate of DIBAL return element selected by the position of the circuit includes the low processing speed, the simple processing speed and the short processing speed. The market for raw materials has changed, and new synthetic routes have been established. A new synthesis route for the production of raw materials is expected to take place in the near future. The new synthetic route was established and various conditions were discussed.