多様な薬理活性を有するポリエーテル系ポリケチドの全合成と標的タンパク質の同定

具有多种药理活性的聚醚聚酮化合物的全合成及目标蛋白的鉴定

• 批准号: 19J12608
• 负责人: 毛利 朋世
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12608/
• 关键词: 天然物化学; 有機合成化学; 全合成; 天然物合成化学; ケミカルバイオロジー

タイの水田から採取されたイネの根圏土壌より分離された希少放線菌の培養液から単離された天然有機化合物であるノンスミシンは、抗菌活性、癌細胞浸潤阻害、オートファジー亢進および抗パーキンソン病活性などそれぞれが独立していると思われる複数の生理作用を示す。したがって本化合物には複数の標的タンパク質が存在する可能性が示唆される。生理活性物質と標的タンパク質の関係はしばしば鍵と鍵穴の関係に例えられるが、近年1つの生理活性物質は複数のタンパク質と結合できる鍵束として働くことが分かってきており、本化合物はまさにその好例である。本申請課題ではノンスミシンの全合成、構造活性相関、標的タンパク質の同定までを目標とし、ケミカルバイオロジー研究へと繋げることを意図している。1つの天然物の多様な薬理活性を個々に分離し、各活性を持つ薬剤を開発する研究の実例は無いため、本申請課題を通じて天然物ケミカルバイオロジー研究の進展と新薬創製に貢献できると考える。ノンスミシンの合成を行うにあたり、申請者は本化合物を3つのセグメント (西側, 北側, 南東)に分け、それぞれを調製した後に連結するという収束的な合成経路を立案した。収束的な合成経路は、合成の効率を高めるのみならず、多様な類縁体の合成にも応用できるために構造活性相関研究を行う上でも有意義である。前年度はこの合成計画に則って北側セグメントの合成に着手したが、初発工程であるビニロガス向山アルドール反応が進行しないという結果に終わっていた。当該年度は引き続き本セグメントの合成を行った。ルイス酸条件を克服するために保護基を変更することでビニロガス向山アルドール反応を成功させ、続く種々の変換を経て現在までに安孫子型anti-アルドール反応前駆体であるアルデヒドの調製までを完了した。

Nonswein是一种自然有机化合物，是从泰国水稻根际培养物中分离出来的稀有放线菌的培养物，它表现出多种生理作用，这些生理作用被认为是独立的，例如抗菌活性，抑制癌细胞入侵，增强的自噬和抗原病的疾病活性。这表明该化合物中可能存在多种靶蛋白。经常将生理活性物质与靶蛋白之间的关系与钥匙和钥匙孔之间的关系进行比较，但是近年来，人们发现单个生理活性物质充当能够结合多种蛋白质的钥匙束，而该化合物是一个完美的例子。该应用程序旨在包括非计量学，结构活动关系和鉴定靶蛋白的总合成，并旨在导致化学生物学研究。由于没有研究单独分离单个天然产品的不同药理活性并在每种活动中开发药物的例子，因此我们认为这种应用将有助于自然产品化学生物学研究和新药的创建。在合成非态机器的合成中，申请人提出了一种收敛的合成途径，其中将化合物分为三个片段（西，北部和东南），并准备好并链接。收敛的合成途径不仅提高了合成效率，而且可以应用于多种类似物的合成，因此它们对于进行结构 - 活性关系研究也有意义。前一年，根据该综合计划进行了北部部分的综合，但第一步，即Mukaiyama Aldol反应，并没有进行。该部分继续合成一年。为了克服刘易斯酸条件，通过更改保护组成功进行了乙烯基果糖，并成功地进行了各种转化，醛醛是Abiko-type抗醛反应的前体的制备，已完成。