多様な薬理活性を有するポリエーテル系ポリケチドの全合成と標的タンパク質の同定

具有多种药理活性的聚醚聚酮化合物的全合成及目标蛋白的鉴定

• 批准号: 19J12608
• 负责人: 毛利 朋世
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12608/
• 关键词: 天然物化学; 有機合成化学; 全合成; 天然物合成化学; ケミカルバイオロジー

タイの水田から採取されたイネの根圏土壌より分離された希少放線菌の培養液から単離された天然有機化合物であるノンスミシンは、抗菌活性、癌細胞浸潤阻害、オートファジー亢進および抗パーキンソン病活性などそれぞれが独立していると思われる複数の生理作用を示す。したがって本化合物には複数の標的タンパク質が存在する可能性が示唆される。生理活性物質と標的タンパク質の関係はしばしば鍵と鍵穴の関係に例えられるが、近年1つの生理活性物質は複数のタンパク質と結合できる鍵束として働くことが分かってきており、本化合物はまさにその好例である。本申請課題ではノンスミシンの全合成、構造活性相関、標的タンパク質の同定までを目標とし、ケミカルバイオロジー研究へと繋げることを意図している。1つの天然物の多様な薬理活性を個々に分離し、各活性を持つ薬剤を開発する研究の実例は無いため、本申請課題を通じて天然物ケミカルバイオロジー研究の進展と新薬創製に貢献できると考える。ノンスミシンの合成を行うにあたり、申請者は本化合物を3つのセグメント (西側, 北側, 南東)に分け、それぞれを調製した後に連結するという収束的な合成経路を立案した。収束的な合成経路は、合成の効率を高めるのみならず、多様な類縁体の合成にも応用できるために構造活性相関研究を行う上でも有意義である。前年度はこの合成計画に則って北側セグメントの合成に着手したが、初発工程であるビニロガス向山アルドール反応が進行しないという結果に終わっていた。当該年度は引き続き本セグメントの合成を行った。ルイス酸条件を克服するために保護基を変更することでビニロガス向山アルドール反応を成功させ、続く種々の変換を経て現在までに安孫子型anti-アルドール反応前駆体であるアルデヒドの調製までを完了した。

タ イ の paddy か ら take さ れ た イ ネ の sha-lu earth 壌 よ り separation さ れ た rare actinomycetes の culture か ら 単 from さ れ た natural organic compound で あ る ノ ン ス ミ シ ン は, antibacterial activity, cancer cells infiltration resistance to harm, オ ー ト フ ァ ジ ー hyperthyroidism お よ び resistance パ ー キ ン ソ ン disease activity な ど そ れ ぞ れ が independent し て い る と think わ れ る plural の physiological function Youdaoplaceholder0 shows す. There is a する possibility that が indicates される that this compound に パ the plural target タ パ the が substance が exists. Physiological active substances と mark タ ン パ ク qualitative の masato is は し ば し ば key と key hole の masato is に example え ら れ る が, in recent years, 1 つ の physiological active substances は plural の タ ン パ ク qualitative と combining で き る key beam と し て 働 く こ と が points か っ て き て お り, this compound は ま さ に そ の good example で あ る. This application subject で は ノ ン ス ミ シ ン の total synthesis, structural activity phase masato, mark タ ン パ ク qualitative の with fixed ま で を target と し, ケ ミ カ ル バ イ オ ロ ジ ー research へ と 繋 げ る こ と を meaning 図 し て い る. More than 1 つ の natural things の others な 薬 manage active を a 々 し に separation, each active を つ 薬 tonic を open 発 す る research の be cases of no い は た め, this application subject を じ て natural things ケ ミ カ ル バ イ オ ロ ジ ー research の と 薬 created new に contribution で き る と exam え る. ノ ン ス ミ シ ン の synthetic line を う に あ た り, applicants は this compound を 3 つ の セ グ メ ン ト (west, north, south east) に け, そ れ ぞ れ を modulation し た に link after す る と い う 収 beam な synthetic 経 road を filing し た. は 収 beam な synthetic 経 road, synthetic の sharper rate high を め る の み な ら ず, many others な class try body の synthetic に も 応 with で き る た め に tectonic active phase masato research line を う で も meaningful で あ る. Before the annual は こ の synthesis plan に is っ て north セ グ メ ン ト の synthetic に to し た が, early 発 engineering で あ る ビ ニ ロ ガ ス to mountain ア ル ド ー ル anti 応 が for し な い と い う results に eventually わ っ て い た. When the year 続 quotes 続 続 this セグメ セグメ ト ト ト <s:1> ト を to form を lines った. ル イ ス acid conditions を overcome す る た め に protection base を - more す る こ と で ビ ニ ロ ガ ス to mountain ア ル ド ー ル anti 応 を successful さ せ, 続 く kind 々 の variations in を 経 て now ま で に grandson type anti - Ann ア ル ド ー ル 駆 body before the 応 で あ る ア ル デ ヒ ド の modulation ま で を finished し た.