Role of beta-arrestin biased receptor CXCR7 in pathogenesis of heart failure

β-抑制蛋白偏向受体 CXCR7 在心力衰竭发病机制中的作用

• 批准号: 19J13042
• 负责人: 石塚 理人
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J13042/
• 关键词: CXCR7; 心筋梗塞; 心不全; CXCL12; β-アレスチン

心臓には多種の7回膜貫通型受容体(7TMR)が発現し、重要な役割を果たしている。その多くはG蛋白共役受容体(GPCR)だが、G蛋白と共役しない非定型ケモカイン受容体の役割は不明であった。近年、GPCRのβアレスチン経路が心保護作用を示すことが報告された。ケモカイン受容体CXCR7はβアレスチン経路のみを活性化するβアレスチン偏向性受容体として知られている。このため、心臓におけるCXCR7に着目し、虚血心臓における心保護効果を検討した。まず、成体マウス心臓へのRNA sequencingの結果、心臓で最も強く発現する7TMRはCXCR7であった。一細胞RNA sequencingにより細胞種ごとの発現量を比較した結果、CXCR7は心筋細胞で特に強く発現していた。次に、心筋細胞特異的CXCR7ノックアウトマウス(CKO)の心筋梗塞モデルを作成した所、CKOマウスでは梗塞後４週目において有意な心拡大と心収縮能低下を認め、CXCR7による心保護効果が示唆された。この機序を調べるために、培養心筋細胞を用いて、CXCR7の下流にERK活性化があり、抗アポトーシス作用により細胞死を抑制している可能性が示唆された。マウス梗塞心臓では境界領域でCXCR7発現増加とERK活性化を認めたが、CKOではERK活性化が減弱していた。ヒト心不全組織においてもCXCR7発現が増加しており、CXCR7と心不全の関連が示唆された。CXCR7は心筋細胞に豊富に発現し、心筋梗塞境界領域でのERK活性化を介して細胞生存に働き、心筋梗塞後リモデリングを抑制する事を示した。CXCR7は心筋梗塞治療の新たな標的となる可能性がある。

A variety of 7-film penetrating receptors (7TMR) have been found in the heart, and important results have been obtained. GPCR is a G protein receptor. GPCR is a G protein receptor. GPCR is a G protein receptor. In recent years, the protective effect of GPCR on the heart has been reported. CXCR7 is a beta receptor that activates beta receptor pathways. CXCR7 has been developed to protect the heart from damage. The results of RNA sequencing in adults and adults show that the most powerful gene is CXCR7. A comparison of RNA sequencing results in the presence of CXCR7 cells is particularly strong in CXCR7 cells. In addition, cardiac cell-specific CXCR7 was found to be responsible for cardiac infarction, and 4 weeks after infarction, CXCR7 was found to be responsible for cardiac protective effects. The mechanism of ERK activation in cultured cardiac muscle cells was investigated. CXCR7 increased ERK activity and CKO decreased ERK activity. CXCR7 is a new type of CXCR7, which is a new type of CXCR7. CXCR7 has been shown to mediate ERK activation in cardiac muscle cells and inhibit cell survival in the post-infarction region. CXCR7 is a new target for the treatment of myocardial infarction.

项目成果

CXCR7 in Cardiomyocytes Prevents Cardiac Dysfunction after Myocardial Infarction

心肌细胞中的 CXCR7 可预防心肌梗塞后的心脏功能障碍

• 发表时间: 2020
• 作者: M. Ishizuka ; M. Harada ; S. Nomura ; T. Ko ; C. Zhao ; J. Guo ; S. Bujo ; H. Yanagisawa-Murakami ; H. Toko ; I. Komuro
• 通讯作者: I. Komuro

CXCR7 ameliorates myocardial infarction as a β-arrestin-biased receptor.

• DOI: 10.1038/s41598-021-83022-5
• 发表时间: 2021-02-09
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Ishizuka M;Harada M;Nomura S;Ko T;Ikeda Y;Guo J;Bujo S;Yanagisawa-Murakami H;Satoh M;Yamada S;Kumagai H;Motozawa Y;Hara H;Fujiwara T;Sato T;Takeda N;Takeda N;Otsu K;Morita H;Toko H;Komuro I
• 通讯作者: Komuro I